基于Web of Science肝硬化肌少症研究热点及趋势的可视化分析

王贺 黄海群 资青兰

广州市第一人民医院 华南理工大学附属第二医院消化内科，广州 510180

晚期肝病是一个复杂的重大健康问题，影响着全球约15亿慢性肝病患者的健康［1］。肝硬化是慢性肝病的终末期，其特征是严重的肝纤维化，对肝功能有潜在影响。肝硬化是全球成人发病率和过早死亡的常见原因之一，患者最终有发展为失代偿性肝病或肝细胞癌的死亡风险［2］。肌少症是指由于年龄增长（原发性）或疾病（继发性）导致的肌肉数量、质量和功能全面下降，与跌倒、骨折、身体残疾和死亡等不良后果的可能性增加有关，常见于老年人、营养不良、慢性消耗性疾病、恶性肿瘤等［3］。肝硬化患者肌少症的发生率为30%～70%，考虑受不同研究间所采用的测量工具、肝病的严重程度等不同因素影响，目前研究报道的肝硬化患者肌少症的发生率有所差异［4］。研究指出，肌少症与肝硬化患者死亡风险增加2倍独立相关，肝硬化患者的病死率随着肌少症的严重程度或持续时间的延长而增加［5］。因此，必须提高研究者对肝硬化患者肌少症的认识，采取有效措施改善肝硬化患者肌少症的情况。本文基于Web of Science数据库，采用文献挖掘与信息可视化分析方法，探讨全球肝硬化肌少症的研究发展现状与趋势，以期为促进我国肝硬化患者肌少症的研究发展提供参考依据。

资料与方法

1.文献检索

在Web of Science中的核心合集检索，检索式TS=（“cirrhosis” or “liver cirrhosis” or “hepatic cirrhosis” or“cirrhosis of liver”）ANDTS=“sarcopenia” or “sarcopenias” or“sarcopenic”，索引Science Citation Index Expanded（SCI-EXPANDED），文献类型限定为研究论文（Article）和综述（Review），语种：不限，检索时间2013-01-01至2023-09-02，检索日期为2023-09-02。将在Web of Science检索的文献与引用的参考文献以纯文本格式导出，数据分析之前用CiteSpace 6.2.R4软件对Web of Science格式的数据去重。

2.方法

使用CiteSpace6.2.R4软件对数据进行可视化分析。建立新项目，选择时间跨度为2013-01-01至2023-09-02，时间分区间隔为“1”，网络节点关联强度选择Cosine算法，合作网络分析时设置参数k=25，Top N=50，不选择网络裁剪；共现网络分析时设置k=25，Top N=20，网络裁剪选择寻径网络法，其他设置均为默认设置。中介中心性是CiteSpace中测度节点在网络图谱中的一个重要性指标，中介中心性越高，说明该节点在该领域越重要，具有高中介中心性的节点通常是连接两个不同领域的关键枢纽。中介中心性越高，提示与其他节点合作越紧密。采用LLR算法对关键词进行聚类分析。Q值是评价聚类有效性的指标，Q＞0.3表示聚类有效；S值是评价聚类同质性的指标，S＞0.5表示聚类合理，S＞0.7表示聚类可信。

结果

1.不同年份文献发表数量

共检索文献834篇，按发表年份进行统计分析。由图1可见，肝硬化患者肌少症的文献发文总量整体呈上升趋势，至2019年开始，每年总发文量在百篇的基础上逐年增加（2023年统计到9月2日）。说明肝硬化患者肌少症相关问题的研究是近年来的研究热点，受到越来越多研究者的关注。

图1 Web of Science数据库中2013—2023年肝硬化肌少症研究文献发表数量

2.国家分布及合作网络分析

对文献进行分析，结果显示，共有53个国家发表了肝硬化肌少症相关研究文献，节点间连线共64条，其中美国和日本为文献的核心产出力量，中心性较强（＞0.1）的国家有美国、加拿大、英格兰、德国、西班牙。肝硬化患者肌少症相关研究文献发文量在前10位的国家分布见表1，国家合作网络见图2。

表1 Web of Science数据库中2013—2023年肝硬化肌少症发文量前10位的国家

图2 Web of Science数据库中2013—2023年肝硬化肌少症发文量在前10位的国家合作网络图谱

3.研究机构可视化分析

根据发文量统计展示了发文量前11位的研究机构（图3），其中发文量最多的机构为University of Alberta，共发表了58篇文章，中心性为0.15，而University of Pittsburgh、University of London及Gifu University 3个机构的发文量相同，均为19篇。因此，研究机构共现图谱展示了发文量前11位的研究机构。研究机构共现图谱网络中共有267个节点，形成622条连线，说明机构之间合作较为紧密。

图3 Web of Science数据库中2013—2023年肝硬化肌少症发文量在前11位研究机构合作网络图谱

4.作者分布

2013—2023年肝硬化肌少症研究发文量排名前10位的作者见图4。其中，Nishikawa hiroki与Nishiguchi shuhe发文量达40篇以上，说明他们在此领域研究比较活跃。834篇文章共由423位研究作者发表，作者间共有1 205次合作，说明作者间合作密切。

图4 Web of Science数据库中2013—2023年肝硬化肌少症发文量在前10位的研究作者共现图谱

5.高频关键词

834篇文章共呈现401个节点，752条连线，出现频次排名前20位的关键词见表2，其中“肌少症”“肝硬化”“病死率”排名前3，对肝硬化肌少症患者的研究断然离不开表征这种疾病的名词。而病死率以197次的频率排名第3，说明当前对肝硬化肌少症的研究更多关注其对病死率的影响。

表2 Web of Science数据库中2013—2023年肝硬化肌少症研究文献中排名前20位的高频关键词

6.关键词聚类分析

共显示18个聚类，Q值为0.730 4，S值为0.878 2，聚类结果可信。18个聚类分别为#0 sketetal muscle mass（骨骼肌质量），#1 liver transplantation（肝脏移植），#2 risk（风险），#3 refractory ascites（难治性腹水），#4 insulin resistance（胰岛素抵抗），#5 branched-chain amino acids（支链氨基酸），#6 impact（影响），#7 liver cirrhosis（肝硬化），#8 parenteral nutrition（肠外营养），#9 treatment（治疗），#10 sketetal muscle depletion（骨骼肌萎缩），#11 liver diseases（肝病），#12 hepatic encephalopathy（肝性脑病），#13 inflammatory bowel disease（炎症性肠病），#14 computed tomography（计算机断层扫描），#15 liver transplant（肝移植），#16 lower extremity function（下肢功能），#17 skeletal muscle（骨骼肌）。

7.关键词突现

对2013—2023年肝硬化肌少症的研究文献进行共现关键词突现分析（图5），结果显示共有25个关键词突现，其中突现持续时间最长（5年）的两个关键词是“骨密度”和“预后因素”，“衰竭”“严重肌肉衰竭”“疾病”“双盲”4个关键词的突现强度最强（＞5）。

图5 Web of Science数据库中2013—2023年肝硬化肌少症研究文献中25个关键词的突现分析图

讨论

1.研究现状及热点分析

近十年，肝硬化肌少症的研究文献逐年增加，但2019年之前的发文量增幅较小，每年的发文量未突破百篇，直至2019年后发文量在百篇的基础上逐年增加，说明近5年肝硬化肌少症的研究日益受到关注。美国和日本的发文量均超过百篇，是文献的核心产出力量。我国虽然是肝病大国，但对于肝硬化肌少症方面的研究仍欠缺，发文量排名位于第4位。国家间的合作欠缺，但研究机构及作者间的合作较为紧密。关键词可视化分析，除肝硬化、肌少症两个关键词外，病死率以197次的频率排名第3，说明当前对肝硬化肌少症患者的研究更多关注其对病死率的影响。同时，对于肝硬化患者肌少症的诊断、机制与治疗，及其与肝癌、肝性脑病等共病关系之间的研究是近年来的研究热点。护理人员方面更多关注肝硬化患者肌少症的危险因素、营养状况及其生活质量等方面的研究。

2.研究热点分析

2.1.肝硬化肌少症的诊断与机制 目前，肌少症的诊断方法主要有双能X线吸收法、生物电阻抗技术、CT、MRI等。诊断肝硬化肌少症的参考标准仍有待建立：基于CT的骨骼肌指数（SMI）已成为评估肌少症广泛使用的参数，但需要专门的技术和专业知识［6-7］。也有研究使用腰大肌的横向厚度（TPMT）进行诊断，即根据身高标准化的腰大肌最大横向直径，这是一种在日常临床工作中容易获得的方法［8］。双能X线吸收法需使用特殊的机器才能进行，国内很多医院未普及。生物电阻抗技术因其具有操作简便、费用低，是近年来临床诊断肌少症的研究热点。MRI由于检查费用昂贵，未得到推广应用。

肝硬化可导致糖原储备减少和代谢改变，通过激活泛素-蛋白酶体途径刺激肌肉蛋白水解［9-10］。肝硬化的持续慢性炎症可导致促炎细胞因子显著升高，进而刺激肌肉自噬［11］。炎症诱导泛素-蛋白酶体系统可通过激活肌肉萎缩相关基因而与肌肉萎缩相关联［12］。肌肉生长抑制素抑制肌肉卫星细胞增殖和分化，骨骼肌中肌生长抑制素水平升高可导致肝硬化患者的肌少症［13］。对肌少症细胞、分子机制的深入研究和理解可能在制定靶向治疗与预防策略中发挥关键作用。对肝硬化患者发生肌少症及肌少症对肝硬化影响的相关机制研究仍有许多空白信息，未来的研究应侧重于肌少症的生物学途径和改进诊断方法，为严重肌少症患者开发持续卓越的治疗方法，以及建立预测肌少症治疗反应的敏感措施。

2.2.肌少症与肝硬化并发症关系 肝硬化常见的并发症有肝性脑病、腹水、消化道出血、肝衰竭等。肝硬化患者的肌少症可增加轻微或明显肝性脑病的风险。Hanai等［14］报道，在120名肝硬化患者中，肌少症［危险比（HR）=3.31，95%可信区间（CI）=1.19～9.42，P=0.02］是轻微肝性脑病发生率的独立不良预测因素。一项meta分析显示，肌少症与肝性脑病密切相关（HR=2.74，95%CI=1.87～4.01）［15］。腹水是肝硬化患者发生肌少症的高危因素，近50%腹水患者合并肌少症。肌少症与腹水严重程度存在密切关系，合并肌少症的患者更容易出现腹水，腹水程度也更加严重，肌少症患者中3级腹水的发病率为42.9%，而非肌少症患者为18.3%［8］。肝硬化合并肌少症患者12个月内肝衰竭的发生率约为35%，而无肌少症的肝硬化患者发生率为15%，可见肌少症是增加肝硬化进展为肝衰竭的危险因素［16］。目前，肌少症与肝硬化相关并发症的关系研究仍处于初步探索阶段，肌少症与肝硬化相关并发症仍是后续研究的热点。

2.3.肝硬化肌少症的运动研究 危险因素的早期识别和预防干预对延缓肝硬化患者肌少症的进展及其相关并发症的发展是非常重要的［17］。运动是一个可改变的危险因素，并且仍然是预防和控制肌少症的主要干预措施。不同的运动类型对肌肉相关结果的影响不同，抗阻运动通过诱导肌肉损伤和再生以及蛋白质合成来增加骨骼肌质量［18］。耐力运动可提高肝硬化肌少症患者的功能能力，但不一定能逆转肌少症［19］。有研究显示，与耐力运动相比，抗阻运动能显著增加肝硬化合并肌少症大鼠的肌肉质量和细胞横截面积，提示抗阻运动在肝硬化伴肌少症患者中的效果优于耐力运动［20］。抗阻和耐力运动的结合与单一的抗阻/耐力运动相比，作用效果尚不清楚。耐力运动包括慢跑、骑自行车、太极拳等。王勤［21］的研究中，对照组采用常规护理，干预组在对照组基础上进行24式太极拳干预方案（每周干预3次，干预总时长为6个月）。与对照组相比，干预组的握力、步速、平衡功能均得到改善，四肢骨骼肌质量指数提高（P＜0.001）。Aamann等［22］研究者对39例肝硬化患者进行抗阻训练（1 h/次，3次/周，为期12周），结果与对照组相比，干预组的肌肉力量增加了13%，股四头肌横截面积增加了10%。目前，大多数的运动干预周期较短（集中在2～3个月），运动强度为中等，且运动方式较为单一，缺乏多类型的联合运动干预，我国对于肝硬化伴肌少症患者的运动干预研究欠缺［21］。

2.4.肝硬化肌少症的营养研究 营养不良在肝硬化患者中很常见，其发生率为20%～50%［23］。虽然营养在肝硬化肌少症治疗中的作用尚不清楚，但也建议优化饮食，包括摄入足够的蛋白质和营养素。目前，支链氨基酸在摄入对降低病死率等相关并发症方面的作用仍存在争议，但仍建议患者摄入支链氨基酸及维生素补充剂［24］。2020年，欧洲临床营养和代谢学会（ESPEN）更新了肝病的临床营养相关指南，指出对于肝硬化伴营养不良和（或）肌少症患者，应经口进食摄入蛋白1.5 g/（kg·d）；对于“不能耐受”蛋白质的患者，应口服植物蛋白或支链氨基酸补充剂25.0 g/（kg·d），以满足患者对蛋白质的摄入要求；对于经口进食无法满足营养及能量需求的患者，可考虑给予肠内营养或肠外营养支持［25］。《2021年美国肝病学会实践指导：肝硬化患者营养不良、衰弱和肌肉减少症》一文指出，针对营养不良的肝硬化患者，应采用多学科团队进行个体化营养咨询，及早进行系统科学的营养干预，并要保证患者充足的营养摄入［26］。肝硬化患者所需的蛋白质及热量由患者的个体情况决定，可通过分餐进食或夜间加餐的方式（3餐+3次加餐，包括夜间加餐）摄入每日所需的能量和蛋白质等营养素［25］。同时，应尽量减少患者的禁食时间或频率，当预计空腹时间需＞10 h时，可静脉输注葡萄糖；预计3 d不能进食者，应给予全肠外营养支持治疗［27］。王箐华等［28］对150名肝硬化患者给予个性化中医营养护理干预，结果显示患者的腹水情况及营养状况均得到改善。一项前瞻性多中心研究发现，对于合并超重/肥胖的代偿期肝硬化患者，采用16周的量身定制饮食及适度运动等非药物干预措施可有效减轻体质量并降低门静脉压力［29］。对肝硬化患者的营养状况进行早期评估，并且早期、及时予以针对性治疗，对其预后具有积极作用［30］。饮食和运动锻炼对肝硬化伴肌少症患者的预后均有积极影响，此领域的研究目前处于早期发展阶段。

小结

本文对2013—2023年WoS收录的肝硬化肌少症研究文献从发文量、国家及研究机构、作者、关键词等方面进行分析，肝硬化肌少症的研究受到越来越多的关注，虽然发文量逐年增多，但总体发文量仍较少，且不同国家/地区的合作较少。通过对关键词的分析，反映出肝硬化肌少症的机制及治疗、危险因素及影响、共病关系的临床研究、营养状况、功能及生活质量等目前的研究热点以及趋势。从肝硬化肌少症的诊断与机制、并发症关系、运动及营养研究方面进行讨论分析，指出目前的研究现状及不足，为今后的研究提供参考。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明王贺：论文撰写、修订、质量控制；黄海群：制订文献检索策略并进行文献检索、信息分析；资青兰：论文撰写、指导