噬菌体疗法：多重耐药菌患者的新希望？

穆牧

13岁的阿尼尔是一名肺部慢性感染患者，他在汉诺威的一家医院接受治疗。在理疗师克尔斯汀·卡普斯的帮助下，他正在吸入能够摧毁细菌的病毒。

| 消灭细菌的病毒 |

阿尼尔第一次吸入病毒是在12岁。他坐在汉诺威医学院儿科病房的病床上，想象着病毒会怎样涌入他的支气管，随后开启一场对抗慢性肺部感染的战斗。胸腔内部会发热吗？会疼吗？“我什么感觉都没有。”他如今这样回忆当时的情景。

阿尼尔母子二人从距汉诺威500公里之遥的辛德尔芬根市专程前来治疗。他们在汽车上就在听母亲下载的播客和电台节目，这些报道都在讲述一种长期被忽略的疗法——噬菌体疗法。

噬菌体是不会引发疾病，却能灭杀细菌、治疗感染的病毒。与抗生素不同，每种噬菌体只特异性地攻击一种细菌，并且几乎不会损害肠道菌群。

噬菌体于1917年被法国微生物学家费利克斯·德埃雷勒发现，噬菌体疗法在19世纪二三十年代经历了发展的鼎盛时期。医生们利用噬菌体治疗瘟疫、霍乱、伤口感染、脓肿和腹膜炎，并取得了可喜的治疗成果。但接下来，青霉素出现了，抗生素的時代随之开启——抗生素使用简便，可批量生产且十分高效，这导致噬菌体疗法被西方世界抛诸脑后。

阿尼尔得的是一种新陈代谢疾病——肺纤维囊泡症。这是一种由基因缺陷导致的疾病，他的身体分泌物含水量太少，肺部充满了难以流动的黏液——对很多细菌来说，这就是最理想的温床。

阿尼尔五岁时感染上了对肺纤维囊泡症患者来说具有致命危险的病原菌——伯克霍尔德菌。德国图宾根大学医院儿科的医生们耗费了八年时间，尝试用抗生素去消灭这种细菌，却徒劳无功。阿尼尔不但没有好转，感染还越来越严重，甚至伴随着高烧。“最开始差不多每月发作一次，”他母亲说，“后来他就虚弱得连床也起不来了，血氧饱和度一直降，他开始不吃不喝，每次都要搞到住院。”

阿尼尔瘦到皮包骨头，不得不通过插胃管来保证每日摄入足够的蛋白质。他的肺部受损严重，以至于需要进行肺移植，因此他才来到在这一领域处于领先地位的汉诺威医学院治疗。但心胸外科医生克里斯蒂安·奎恩认为，这种细菌对移植后的器官仍然存在威胁：病原菌可能会在取出器官时感染胸膜，从而引发严重的胸膜炎，同样的问题仍会出现在新植入的肺中。因此，奎恩医生建议采用噬菌体疗法作为“针对个体的治疗尝试”，治疗的结果是不确定的。

1.一位女护理师正在通过按摩帮助阿尼尔咳出肺部的黏液。阿尼尔患有肺纤维囊泡症。

 2.医生伊乌根涅·卢布斯基从净化水中分离出了大约100个噬菌体。它们被保存在汉诺威的一个冰柜中。

 2.医生伊乌根涅·卢布斯基从净化水中分离出了大约100个噬菌体。它们被保存在汉诺威的一个冰柜中。

德国只有几所医院敢于进行类似的医学实验，汉诺威医学院就是其中之一，它也是德国唯一一家得到了贸易监察局特别许可，可以自主培养噬菌体用于治疗的医院。

3.细菌在培养皿上增殖。噬菌体侵蚀掉细菌的地方会形成孔洞。

4.来自加拿大的丹尼尔·赫瑞万恩正在吞服一支治疗附睾炎的噬菌体混合制剂。  

如若成功，这也并非噬菌体疗法第一次创造奇迹，让患者绝处逢生。在专业医学杂志中，可以找到很多关于该疗法成功治愈患者的报道，这些报道大多讲述了一位时年30岁的比利时女性的故事。她在2016年3月针对布鲁塞尔机场的一次炸弹袭击中受了重伤，伤口中出现了不断增殖的多重耐药菌。救了她性命的噬菌体提取自格鲁吉亚首都第比利斯的一个污水净化设备。

另一个案例的主角是一个因为先天缺陷在汉堡大学医学院接受了三次肝移植的婴儿。第一次手术时，多重耐药菌就入侵了他的身体，它们最后通过噬菌体静脉注射被消灭。这个案例中的噬菌体来自耶路撒冷。

还有一个很出名的案例，患者是一个女孩，和阿尼尔一样患有肺纤维囊泡症。她的救命噬菌体则来自美国匹兹堡，那里有世界上最大的抗分歧杆菌噬菌体库，其中保存着1.5万个噬菌体样本。

这些记载着成功案例的文献有力地说明了，当全球网络倾力协作时，噬菌体疗法在21世纪能达成怎样的成就。布鲁塞尔阿斯特丽德女王军事医院的比利时微生物学家让·保罗–皮尔尼是噬菌体疗法的积极探索者。他与很多国际研究团队保持着联系，即使遇到他本人无能为力的案例，他也可以帮助病患向其他专家寻求帮助。

三年前，皮尔尼与比利时和荷兰的其他研究人员一起编写了一本关于噬菌体专业文献的简介。该研究团队一共收集了涉及2241位患者的59项研究，在其中4/5的案例里，噬菌体疗法都使病人的情况得到了好转，甚至完全治愈了他们。治疗中也很少出现副作用，大多数副作用都是温和而短暂的。副作用小是因为噬菌体具有极强的特异性。

噬菌體会通过所谓的“尾丝”牢牢吸附在细菌上，并将其遗传物质注入细菌体内。此时细菌体内会产生大量的新噬菌体颗粒，它们会从内部摧毁细菌。

尽管有如此之多的成功案例，但现在人们还未能准确判断出在哪些情况下噬菌体疗法能出奇制胜，哪些情况则收效甚微。因此，阿尼尔的医生奎恩在应用噬菌体疗法时也受到了限制。“只有当所有被许可的治疗方案都无效时，我们才能采用噬菌体疗法。”这是《世界医学协会赫尔辛基宣言》第37条的规定，该宣言规定了以人为受试对象的生物医学研究的伦理原则和限制条件。据奎恩自述，他迄今为止已经采用该疗法治疗了大约30名患者，几乎全部获得了成功。

| 噬菌体药剂的制备和疗效 |

噬菌体只会出现在它们的死对头细菌出没的地方，例如海水中、泥土里以及我们的肠道内。如果想找到能够对抗危险病原菌的噬菌体，就得到细菌肆虐的地方去搜寻，比如污水中。用来杀死阿尼尔身上致病菌的噬菌体来源于汉诺威的一台污水净化设备。2018年8月，伊乌根涅·卢布斯基医生在那台设备上接了两玻璃瓶的水，并把它们装在背包里带回了实验室。他受托在汉诺威医学院建立起一个噬菌体样本库。卢布斯基从事噬菌体的研究工作，拥有时下相当热门的专业技能。“他就是我们这一行的利昂内尔·梅西。”他的同事奎恩这样评价他，奎恩是卢布斯基和上司从莫斯科的一个国家级实验室挖来的人才。

卢布斯基在汉诺威医学院的实验室中对从净化设备里带回来的污水进行过滤和离心，直到只剩下最细小的微粒，然后把它们冷冻起来。“这样它们就能存活很多年。”这位研究员解释道。

四年之后，当阿尼尔首次造访汉诺威医学院时，卢布斯基正在培养基上培养病原菌，他将过滤后的污水滴在培养基上，再将培养皿放入保温箱中。那里将发生一场惊心动魄的吞食大战，一场细菌和病毒之战。通常细菌是更强大的一方，它们大快朵颐，将所有病毒吃干抹净——除非它们遇上的是专门以摧毁为己任的噬菌体。这时，培养基上就会出现一个洞，就在那儿，从阿尼尔的支气管中提取出来的细菌被溶解了，噬菌体猎杀了它。

现在，耗费颇巨的药剂制备过程才刚刚开始：基因分析、增殖、化学和机械净化、质量控制。整个流程将持续两周的时间，最后卢布斯基会把噬菌体溶液装进30个安瓿瓶里。

这是专为阿尼尔研发的药剂。

这个男孩每年会到汉诺威接受三次治疗，每个疗程持续两周多的时间。在此期间，他需要早晚各雾化吸入一次噬菌体。此外，还需要静脉注射万不得已才会使用的顶级抗生素。莱布尼茨研究所德国微生物和细胞培养保存有限公司的噬菌体研究员克里斯蒂娜·罗德表示：“未来，在很多情况下，结合噬菌体和抗生素进行治疗可能都会成为最终实施的治疗方案。噬菌体不会完全替代抗生素，而是会成为抗生素的补充治疗手段。”

阿尼尔成为噬菌体疗法的直接受益人。这个男孩现在已经可以自己爬上四楼了，甚至还可以完成短距离慢跑。“之前这孩子每次感染都伴随着高烧，发育严重受阻，现在这一症状已经消失了。”他的母亲说。

但是，2022年9月，阿尼尔的病情又开始反复。他的致病菌对之前还有效的顶级抗生素也产生了耐药性，现在连这种终极武器也不起作用了。但是，卢布斯基在实验室中发现，噬菌体仍然有效；这只是一种幸运的偶然，因为细菌可能也会对噬菌体产生抗性。但不管怎样，阿尼尔目前还能继续接受治疗。

阿尼尔的案例说明：目前针对如何选择合适的噬菌体，如何确定噬菌体疗法的应用时间和应用形式还没有一个统一的标准。德国现在计划对接受了噬菌体疗法的患者进行登记，以便把所有病例记录在案。另外，不久之后，还会出台针对不同手段治疗效果的研究计划。柏林联邦国防军医院内的创伤外科患者将像阿尼尔一样接受个性化的特异噬菌体治疗。相反，夏里特医学院则在研究一种治疗慢性肺炎的成药。研究所用的有益病毒由不伦瑞克的莱布尼茨研究所德国微生物和细胞培养保存有限公司提供，目前正由其相邻的弗劳恩霍夫毒理学和实验医学研究所在最严格的卫生条件下进行制备。

| 警惕噬菌体炒作热 |

说起西方发达国家为噬菌体研究付出的巨额花费，格鲁吉亚的女微生物学家穆齐娅·库塔捷拉泽不由得直摇头。“有人希望发明出一种全新的噬菌体疗法，但其实我们在噬菌体的临床应用上已经拥有几十年的成功经验了。”库塔捷拉泽计划在第比利斯的艾力亚瓦噬菌体微生物及病毒研究所中建立世界上最大的噬菌体库。

据统计，多重耐药菌感染每年直接导致全球约130万人死亡，而到2050年，这个数字可能会变成1000万——比现在死于交通事故和癌症的总人数还多。多重耐药菌已经动摇了20世纪最重要的成就——抗生素的地位，特别是孕妇、新生儿、慢性病患者和必须动手术的伤病患者的健康受到了严重的威胁。发明新的抗生素刻不容缓，但这笔生意却无利可图——毕竟顶级抗生素仅被作为万不得已的救济手段，正因如此，药企并没有研发新型抗生素的动力。人们把最殷切的希望寄托在噬菌体身上，但这一领域还有待通过更多研究去探索。只有当其他疗法都无效时，医生们才可以采用噬菌体疗法。由于人们可以在东欧买到噬菌体，现在已经兴起了一股噬菌体的“炒作热”。网络上就能买到噬菌体，越来越多的人正将其作为一种可能的替代医疗手段，但如果因此武断地中止已经开始的治疗，或是噬菌体药品受到了污染，都将是极为危险的。

走廊里的黑白照片讲述着噬菌体曾经经历的大时代。一张老照片上，一位戴着白色口罩的女性工作人员站在钢炉旁，她正在进行噬菌体药品制备，并监控整个过程。“当时我们成吨地向整个苏联供给噬菌体药品。”库塔捷拉泽说。另一张照片上是两位穿着黑西装微笑的绅士，他們正是艾力亚瓦研究所的创始人吉欧吉·艾力亚瓦和噬菌体的发现者费利克斯·德埃雷勒。

库塔捷拉泽不愿透露目前研究所库存的噬菌体体量。“肯定有几百种之多，其中年代最久远的一批从创始人艾力亚瓦的时代就保存在这里了，至今仍然有效。”艾力亚瓦研究所如今的主要业务是出售噬菌体混合制剂，这种混合制剂在格鲁吉亚每一个分门别类、品种齐全的药店里都能买到。并且，该研究所已经成为全世界走投无路的患者们最后的希望。研究所为他们提供总价3900欧元、为期两周的一揽子综合诊疗方案。如果需要重新培育新的噬菌体，还得再加1400欧元。“我们每个月会接待三四十名病人，他们来自欧洲、澳大利亚和阿拉伯国家，来自世界各地。”库塔捷拉泽说。

绝望的患者们纷纷前往第比利斯寻找一线生机，然而噬菌体疗法无法保证能让病人快速痊愈。慢性感染病例的病原体潜藏在肠道深处或支气管最细的分支中，噬菌体无法进入这些角落。又或者，病原体会构筑起“生物膜”，这是一种难以穿透的黏液层。19岁的加拿大男孩丹尼尔·赫瑞万恩的情况就属于后者，迄今为止，他已经断断续续在第比利斯接受治疗两年了。

赫瑞万恩受到泌尿系统感染和附睾感染的困扰。加拿大的医生已经把各种抗生素都给他试了个遍。“有一天，医生们告诉我，我余生都得靠吃止痛片过活，他们对我的病已经无能为力了。”赫瑞万恩说。艾力亚瓦研究所帮他找到了两种致病菌，在研究所接受半年噬菌体治疗后，他的病情明显好转，甚至能够再次跑步了。但这两种致病菌仍然在他体内继续存活了一年半之久，直到2022年6月才没了踪迹。“现在说他已经痊愈还为时过早，”赫瑞万恩的医生丽娅·娜妲雷什维利直言，“还得再等一年，那时我们才能作出确切的判断。”

只要西方发达工业国还未将噬菌体治疗纳入医疗规范许可范围，病人们似乎就只有长途跋涉前往格鲁吉亚这一条路可走，好在欧洲药品管理局已经认识到了事情的紧迫性。一个工作小组正致力于在《欧洲药典》中专门增补一章关于噬菌体产品的内容。《欧洲药典》由欧洲药品质量管理局出版，规定了欧洲范围内的药品在制备、品质、检验、储存等方面的规范和标准。这将成为噬菌体疗法回归常用临床治疗实践的第一步。

在与抗生素耐药性的长期斗争中，一个新的纪元可能正在开启，但只要仍然缺乏令人信服的广泛研究，噬菌体疗法获得法律许可的门槛就依然高不可攀，在奎恩看来简直难于上青天。

微生物学家穆齐娅·库塔捷拉泽是格鲁吉亚第比利斯艾力亚瓦噬菌体微生物及病毒研究所的所长。该研究所生产混合噬菌体的成品制剂，从格鲁吉亚的药店里就可以买到它。

阿尼尔怎么样了呢？在完成第三阶段的噬菌体治疗以后，这个男孩有超过两个月的时间状态很好——尽管这是他第一次没有同时使用抗生素。“我们在此之前从来没敢使用这个方案。”奎恩说。但细菌就在那时发起了反击——噬菌体仅仅是击退了它们，并未彻底取得胜利。阿尼尔的致病菌躲到了他体内一个药物很难进入的区域，并且构筑起了防护层，就像第比利斯的赫瑞万恩那个案例一样。

奎恩想等下次阿尼尔完成治疗出院后，把噬菌体安瓿一起交给他的母亲，这样阿尼尔就可以在家进行雾化吸入治疗了。

而另一个问题只能由阿尼尔自行解决——青春期。“他犟得很，”他母亲说，“必须整天跟在他后面盯着他，他才会完成每天的治疗。”这些治疗和练习对他的生存至关重要，雾化吸入、叩击肺部、咳出黏液，这个流程要持续数小时。当青春期的荷尔蒙不安躁动时，要老老实实完成这一套操作就很困难。但阿尼尔仍然有可能战胜病魔、实现他的目标：清除掉体内的致病菌，然后进行肺移植，开始崭新的人生。

编辑：周丹丹