髓系抑制性细胞调节炎症性疾病中Th17应答的研究进展

贺烈娜, 何依芳, 何花, 熊灵铃, 龙伟祥, 罗英, 雷爱华

南华大学衡阳医学院 1.2019级医学检验技术1班,2.2020级医学检验技术1班,3.基础医学院病原生物学研究所,湖南衡阳421001

髓系抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cell,MDSC)是一种不成熟的骨髓细胞的异质性群体,由组织损伤、炎症以及癌症等生物应激释放[1]。Th17细胞作为CD4+T细胞亚群之一,通过分泌大量促炎细胞因子在炎症反馈中发挥重要性能。研究发现,MDSC调控Th17应答的方式多种多样,进而影响炎症性疾病的进程[2]。本文综述MDSC在不同疾病[系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus,SLE)、类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)、哮喘(bronchial asthma,BA)、炎症性肠病(inflammatory bowel disease,IBD)、原发性膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)和实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis,EAE)]中对Th17细胞调节的作用及调控机制。

1 髓系抑制性细胞的概述

MDSC是在肿瘤、感染等病理条件下,髓系细胞分化发生障碍所产生的不同阶段髓系细胞的集合。人MDSC定义为Lin-HLA-DR-CD33+或CD11b+CD14-CD33+细胞,进一步根据CD14和CD15的表达可分为CD14+CD15-的单核髓源性抑制细胞(monocytic myeloid-derived suppressor cell,M-MDSC)和CD14-CD15+的多形核髓源性抑制细胞(polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell,PMN-MDSC)两类亚群[3]。MDSC可通过多种途径发挥其免疫抑制功能。一方面,MDSC可通过干扰T细胞代谢来抑制T细胞的功能。例如,T细胞的激活与发挥功能需要精氨酸的参与,而MDSC通过高表达精氨酸酶-1(arginase-1,Arg-1)来抑制T细胞的活化。MDSC中STAT3的磷酸化可促进还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的两个亚基gp47和gp91的表达,进而使MDSC释放过氧亚硝酸盐硝化T细胞受体,阻止T细胞活化[4]。另一方面,MDSC间接抑制机体免疫应答,如分泌转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)和白细胞介素(interleukin,IL)-10等细胞因子诱导调节性T细胞(regulatory T cell,Treg)扩增[5]。

2 Th17细胞

作为CD4+T细胞亚群,Th17细胞分泌的IL-17A～F、IL-22等促炎细胞因子在炎症反馈中发挥重要性能。其中,IL-17可诱导C-X-C趋化因子配体(C-X-C motif chemokine ligand,CXCL)1、CXCL8、IL-8和粒细胞集落刺激因子促进中性粒细胞和单核细胞在感染部位的募集和激活;IL-22通过刺激上皮细胞分泌趋化因子参与组织损伤和炎症性疾病,发挥抗胞外菌和真菌的作用[6]。Th17细胞的产生和活化受多方面的调控。在炎症中,IL-6促使致病性Th17细胞高度表达IL受体-23,并分泌大量IL-17和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor,GM-CSF)来促进炎症的发展,其中GM-CSF可通过作用于树突状细胞、单核细胞和巨噬细胞并促使其分泌IL-6和IL-23,而IL-6和IL-23又可作用于Th17细胞,这样的循环周而复始,最终导致疾病恶化[7]。

3 MDSC在不同疾病中调节Th17细胞

3.1 在SLE中MDSC对Th17的调节作用

SLE是一种发病率高的自身免疫性疾病,以全身多器官慢性炎症为主。研究发现,PMN-MDSC通过分泌大量的Arg-1使视黄酸相关孤儿受体γt表达上调,导致疾病恶化[8]。

研究表明,在狼疮小鼠(MRL/lpr)模型中,MDSC表达的Arg-1通过上调miR-322-5p的表达来激活TGF-β/SMAD信号通路,进而使Th17细胞分化,致使小鼠出现脾肿大、肾脏损伤及蛋白尿[9]。使用抗IL-33单克隆抗体治疗可缓解MRL/lpr小鼠炎症[10],说明阻断IL-33的MRL/lpr小鼠通过高表达MDSC和Tregs,使得Tregs与Th17细胞呈现免疫失调现象,进而使得Th17细胞及相关细胞因子水平降低,最终缓解狼疮性肾病,其中也可能存在MDSC通过某种途径抑制Th17细胞应答的机制,但其机制尚不明确。

综上,MDSC在SLE中发挥双重作用,MDSC分泌的Arg-1通过促进Th17的分化加重疾病严重程度;阻断IL-33后,扩增的MDSC可能减少Th17细胞及减轻相关免疫应答缓解疾病。

3.2 在RA中MDSC对Th17的调节作用

RA是一种受遗传、表观遗传和环境因素共同影响,表现为特征性的关节滑膜炎症、骨损伤和全身炎症的自身免疫性疾病。在小鼠RA模型中,MDSC数量增多,并与Th17数量及IL-17A水平呈正相关;将MDSC从小鼠体内清除后,小鼠脾脏中Th17数量减少,IL-17A和IL-1β水平降低;而将MDSC过继转移到小鼠体内后,小鼠的炎症程度加重,并伴随血清IL-17A和IL-1β水平升高[11];提示MDSC能够通过促进Th17细胞活化而加重炎症进程。与之相反,向小鼠体内输注包含总MDSC、PMN-MDSC、M-MDSC的MDSC后,小鼠体内脾组织中Th17细胞的数量明显减少,而Treg的数量增加,关节炎症得到显著改善;而加入抗IL-10抗体后,MDSC抑制T细胞增殖的作用途径被完全阻断,而对Treg细胞起到了抑制其增殖的作用,关节炎症及骨损伤未得到缓解[12];提示Th17增殖途径被MDSC高表达的IL-10阻断,从而改善关节炎症。

3.3 在BA中MDSC对Th17的调节作用

BA是一种复杂的、异质性的慢性炎症性气道疾病,以气道高反应性、炎症细胞浸润为特征。文献报道,Th17分泌的细胞因子如IL-17A、IL-17F及IL-22可引起气道中性粒细胞浸润,诱导气道黏膜细胞上皮化生,促进BA的发展进程[13]。MDSC在BA中发挥着复杂的作用。一方面,利用吉西他滨能够显著降低BA小鼠PMN-MDSC和Th17细胞的比例和数量,且诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的表达显著下调,BA小鼠的炎症反应减轻[14]。另一方面,PMN-MDSC积聚在BA小鼠的肺部,与气道炎症呈负相关;而过继转移的PMN-MDSC可以抑制小鼠肺部的Th2型炎症[15]。其中的相关机制暂未明确阐明,可能与建模方法和疾病微环境的不同有关。

可见,MDSC以不同的方式促进或抑制Th17的分化,从而在BA中发挥不同的作用,这可能是因为炎症微环境之间存在差异。因此,在不同病理情况下寻找与其相对应的靶向MDSC相关通路的机制尤为重要。

3.4 在IBD中MDSC对Th17的调节作用

IBD包含两类疾病——溃疡性结肠炎和克罗恩病,是环境、易感基因、免疫系统和微生物群之间一系列复杂相互作用所引起的慢性炎症,临床表现以腹痛、腹泻、血便、体质量减轻为主。作为CD4+T细胞亚群,Th17细胞在IBD中发挥双重作用,研究发现,经葡聚糖硫酸钠处理Argmye KO和对照小鼠11天后,Argmye KO小鼠相比于对照小鼠IL-17A水平下降,IL-17F表达增加,而小鼠主要表现为体质量显著降低,结肠组织学染色切片中显示更多的免疫细胞浸润和杯状细胞损耗,说明IL-17F发挥促炎作用[16];然而,将MDSC过继转移至Argmye KO小鼠体内后,IL-17A表达增加,IL-17F表达下降,小鼠出现体质量下降趋势减缓及肠道炎症细胞浸润减少,提示IL-17A能有效减轻炎症,这可能与IL-17A具有促进肠道黏膜修复和维持肠上皮完整性的作用有关[16]。

研究发现,与IL10-/-小鼠相比,IL10-/-IL17A-/-小鼠体内MDSC显著增加、iNOS表达上调、体质量减轻、结肠杯状细胞数量减少及出现炎症细胞浸润,而IL10-/-IL17A-/-Nos2-/-小鼠却无上述表现,提示产生一氧化氮的MDSC可促进IBD的进展,可能的机制是Th17分泌的IL-17F依赖MDSC表达的iNOS,从而发挥促炎作用[17]。而SMM-189作为结肠固有层淋巴细胞中大麻素受体2型(cannabinoid receptor 2,CB2)的反向激动剂可通过诱导CB2的表达来增加MDSC的数量,进而抑制Th17细胞及中性粒细胞的活化,发挥缓解结肠炎的作用,其具体机制尚不明确[18]。

因此,MDSC在IBD中发挥双重作用。MDSC分泌的Arg-1通过促进Th17细胞增殖并表达大量IL-17A发挥缓解IBD的作用;PMN-MDSC可能会抑制Th17细胞增殖。

3.5 在IMN中MDSC对Th17的调节作用

IMN是能引起肾组织固有功能病变的一种疾病,其病理表现是补体C3和lgG球蛋白累积的免疫复合物沉积所导致的肾脏上皮细胞增生。在狼疮性肾炎小鼠中,MDSC分泌的IL-1β可促使Th17细胞生长发育加快,进而加重病程,表现为肾小球肾炎且肾脏出现明显的组织损伤[19]。原发性膜性肾病患者血清中IL-17A和抗磷脂酶A2受体(anti-phospholipase A2 receptor,抗PLA2R)水平与疾病活动呈正相关,同时,患者体内存在较高水平的IL-6、IL-10可促使MDSC产生Arg-1,进而使得Th17细胞产生高水平的IL-17A,与此同时,患者血清中抗PLA2R水平也随之升高。而精氨酸酶受到抑制时,IL-17A和抗PLA2R水平下降,说明MDSC分泌的Arg-1可增强Th17细胞的免疫应答并促使其分泌IL-17A,进而促进疾病发展[20]。

3.6 在EAE中MDSC对Th17的调节作用

EAE是一种自身免疫性疾病,以特异性致敏的CD4+T细胞介导为主。IL-17A能够破坏血脑屏障并促进神经炎症,是参与此疾病的关键细胞因子。在EAE病程中,MDSC可通过分泌IL-1β和TGF-β促进CD4+T细胞分化为Th17,其中TGF-β在促进Th17分化和活化的过程中发挥重要作用。TGF-β信号的负调节因子Smad是Th17相关的miRNA-181c的潜在功能靶点,而miR-181c基因敲除通过破坏TGF-β诱导的Smad依赖性信号通路,抑制CD4+T细胞向Th17分化[21]。PMN-MDSC在EAE小鼠脾脏中显著积累,促进疾病病程;但从自身免疫环境中分离的PMN-MDSC过继转移可显著减少自身反应性T细胞的扩增,抑制致病性Th1和Th17免疫应答,从而有效抑制EAE的发展[22]。同时,骨髓内的PMN-MDSC是否具有炎症或抗炎作用仍有待确定。

4 总结与展望

MDSC在Th17细胞参与的炎症性疾病的发生发展中发挥重要作用。具有强大的免疫抑制活性的MDSC可通过多种途径,影响Th17的增殖与分化,进而在SLE、原发性膜性肾病等疾病中改变其病理进程。其中,在SLE中,MDSC通过miR-322-5p/TGF-β/SMAD信号通路来促进SLE患者体内Th17分化,从而加重疾病进程。但扩增的MDSC也可能在阻断IL-33后通过减少Th17细胞,从而减轻相关免疫应答缓解SLE。在RA中,MDSC能够通过频率依赖或通过IL-1β依赖方式来调节Th17细胞以促进其疾病进程,而MDSC也可通过高表达IL-10,抑制Th17增殖,从而改善关节炎症。

综上,MDSC与Th17之间的相互作用机制较为复杂。在不同炎症性疾病中,MDSC与Th17之间的调控作用不尽相同。深入研究MDSC与Th17之间的调控机制可能为炎症性疾病的治疗提供新策略,且具有重要的临床价值和意义。