18F-NaF PET/CT在骨骼疾病诊断中的应用与研究进展

朱焓钰 黄晓红 石野宽 游金辉

19世纪，18F-氟化钠（18F-sodium fluoride，18F-NaF）首次被Blau等［1］用于骨骼疾病的研究，后由于检查设备的限制，99mTc-（99mTechnetium-）标记的显像剂占据主流。21世纪以后，由于正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（positron emission tomography / computed tomography，PET/CT）和医用回旋加速器的发展，18F-NaF PET/CT检查技术被广泛应用于恶性肿瘤骨转移、原发性骨肿瘤、良性骨骼病变等疾病的诊断。18F-NaF PET/CT检查技术的工作原理是18F-随血液流经骨骼组织时，与骨骼中的OH-交换而浓聚于骨组织中；当局部骨组织发生病变时，由于病变骨组织代谢活跃、血流量增加，病变组织摄取的骨显像剂也相应增多［2］。可见，骨组织的血流量和代谢活跃程度对18F-NaF PET/CT显像效果起着至关重要的作用。

18F-NaF PET/CT在骨骼疾病诊断中有着医疗界公认的优势，主要有以下几方面的特点：一是探测效能高。18F-发射的高能量正电子，具有更好的组织穿透性、散射更少，最终到达扫描仪探测器的射线更多，图像效果更好。二是骨吸收量高。骨骼对18F-NaF的吸收量更多，文献［3］显示骨骼对18F-NaF的吸收量是99mTc-亚甲基二膦酸盐（99mTc-methylene diphosphonate，99mTc-MDP）的两倍，故采用18F-NaF PET/CT技术可提高对骨骼病变的视觉辨识度，形成质量较好的诊断图像。三是血液清除速度快。18F-NaF几乎不与血浆蛋白结合，并可被血液和肾脏快速清除、加上注射后早期的高骨吸收，成就了18F-NaF PET/CT高靶/背景比（target/background，T/B）的特点［3-4］。四是显像速度快。文献［5］显示，18F-NaF PET/CT给药后1 h内即可显像，而99mTc-MDP 单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（singlephoton emission computed tomography，SPECT/CT）给药后3～4 h后才能显像，18F-NaF PET/CT显像时间的缩短得益于其良好的药代动力学特性。五是方便易接受。18F-NaF PET/CT显像不需要空腹，患者可以服用其每天的所有药物［6］，相较于18F-氟脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose ，18F-FDG）PET/CT更加方便。最后，诊断骨骼疾病的敏感性高。18F-NaF PET/CT对诊断成骨性和溶骨性病变均有较高的灵敏度［7］，但对骨骼疾病的良恶性鉴别尚存在一定局限性。

综上所述，18F-NaF PET/CT具备成像速度快、靶背景比高、诊断效能高、方便易接受等优点，在恶性肿瘤骨转移、原发性骨肿瘤、良性骨骼病变等各种骨骼疾病方面的应用与研究正在日益得到重视。本文就18F-NaF PET/CT在骨骼疾病诊断中的应用与研究进展做简要综述，以期提高其在骨骼疾病诊治中的临床效率。

1 18F-NaF PET/CT与转移性骨肿瘤

1.118F-NaF PET/CT与肺癌骨转移 肺癌早期即可发生骨转移，骨转移病灶的识别有利于明确分期和优化治疗方案。Rao等［8］将肺癌骨转移患者分为两对照组进行研究，得出两组不同显像剂的灵敏度和特异度，即18F-NaF PET/CT（100.0%、98.9%）和99mTc-MDP SPECT（95.8%、80.8%）。覃瑞雪［9］在40例疑有骨转移的肺癌患者中，比较18F-NaF PET/CT和18F-FDG PET/CT检出转移灶的灵敏度，两种检查方法分别为93.06%和91.02%。以上两项研究表明18F-NaF PET/CT对肺癌骨转移病灶的诊断具有较高的灵敏度，有利于检出肺癌早期骨转移灶，实现病变的早期干预。

1.218F-NaF PET/CT与前列腺癌骨转移 前列腺癌易发生成骨细胞性骨转移，18F-NaF PET/CT对其成骨性转移灶的检出优势已在多名学者的研究中得到验证，Tanaka等［10］回顾性分析了26例确诊或怀疑骨转移的前列腺癌患者，进行定量99mTc-MDP SPECT/CT和18F-NaF PET/CT检查，定量18F-NaF PET/CT通过数据重建得到的标准摄取值（standardized uptake value，SUV）明显高于SPECT/CT得到的SUV值，说明18F-NaF的趋骨性更好。Sheikhbahaei等［11］通过meta分析总结了14项有关前列腺癌骨转移患者的研究，其中6项研究证明了18F-NaF PET/CT检出骨转移病灶的能力优于99mTc-MDP骨扫描；4项研究比较了18FNaF PET/CT和全身磁共振扩散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）对骨转移病灶的灵敏度，前者优于后者（95.0% vs.83.0%），表明18F-NaF PET/CT可较为敏感的识别出早期前列腺癌骨转移灶。Liu等［12］的meta分析纳入45项研究，基于患者水平，对前列腺癌骨转移灶的诊断准确性，68Ga-前列腺特异性膜抗原（68Ga-prostate specific membrane antigen，68Ga-PSMA） PET/CT最优，18F-NaF PET/CT、18F-FDG PET/CT次之。但PMSA识别骨转移灶具有一定程度的非特异性［13］，而且对检出小于10.0 mm的成骨性病变的灵敏度相较于18F-NaF PET/CT稍差［14］，因此，68Ga-PSMA PET/CT和18F-NaF PET/CT结合应用，或许能提供更多的信息，其作用有待进一步探究。

1.318F-NaF PET/CT与乳腺癌骨转移 乳腺癌可经血液和淋巴管转移至骨，众多学者探究了18F-NaF PET/CT对转移灶在骨的乳腺癌患者的临床价值。石庆学等［15］回顾性分析了35例乳腺癌患者，由于解剖结构、骨转移灶的病变性质等诸多因素影响，在乳腺癌骨病灶水平发现18F-NaF PET/CT的诊断性能优于99mTc-MDP SPECT全身骨显像。Bénard等［16］通过前瞻性研究进一步验证了此结论。Panagiotidis等［17］在66例乳腺癌可疑脊柱骨转移患者中，通过显像发现18F-NaF PET/CT的灵敏度为97.5%，特异度为96.15%；另外，MRI和18F-NaF PET/CT在发现骨转移灶方面，一致性达97%（64/66），因此，以上研究表明18FNaF PET/CT可有效降低乳腺癌远处骨骼转移的漏诊率，且否定了乳腺癌骨转移患者进行两种检查的必要性。另外，有研究［18］显示其全骨SUV的平均值和最大值可预测乳腺癌骨转移患者总生存期（overall survival，OS）。

1.418F-NaF PET/CT与鼻咽癌骨转移 鼻咽癌有早期扩散到咽旁间隙并侵犯颅底骨的倾向［19］，因其发生部位的特殊性，早期骨受累的诊断尚有一定的困难。因此，张伟［20］回顾性分析了48例鼻咽癌患者，在鼻咽癌累及颅底骨的患者中发现18F-NaF PET/CT相较于18F-FDG PET/CT和MRI诊断优势更大（灵敏度96.15%比69.23%比92.31%），同时，在发生骨转移的鼻咽癌患者中，其灵敏度也表现出明显的优势（97.81%比44.81%比95.63%）。Wang等［4］在19名被诊断为鼻咽癌骨转移的患者中发现18F-NaF PET/CT显像相较于99mTc-MDP SPECT/CT可准确地发现更多的病灶。可见18F-NaF PET/CT在发生部位特殊、早期骨受累的骨转移灶方面有明显优势，有望提高临床诊断效率。

上述研究表明，18F-NaF PET/CT在恶性骨转移中具有敏感性更高，诊断效能更优等优势。除上述肿瘤外，18F-NaF PET/CT在甲状腺髓样癌（medullary thyroid carcinoma，MTC）骨转移灶中被证明同样具有诊断效能更优的特点［21］，也可作为预测泌尿系恶性肿瘤骨转移患者预后的有效工具［22］，在恶性肿瘤骨转移中临床应用前景广阔。

2 18F-NaF PET/CT与原发性骨肿瘤

骨肉瘤是原发性骨恶性肿瘤中的一类，儿童、青少年和青壮年最常见［23］。Morland等［24］报告1例右股骨成骨性骨肉瘤的男性患者，18F-NaF PET/CT可显示毫米级胸膜转移，CT和18FFDG PET/CT均未见上述病变，表明18F-NaF PET/CT对检出远处骨肉瘤成骨性病变的极高敏感性。Kairemo等［23］纳入18例骨肉瘤患者，分别于基线和223RaCl2治疗后进行18F-NaF PET/CT显像，其SUV值在所有治疗后的患者中都发生了变化，在有反应的肿瘤中变化更明显，表明18F-NaF PET/CT可用于精准地评估接受Ra-223治疗的骨肉瘤患者的疗效。因此，18F-NaF PET/CT在追踪骨肉瘤发生转移的远处成骨性病灶、监测骨肉瘤患者治疗效果方面有重要作用。

3 18F-NaF PET/CT与良性骨关节疾病

3.118F-NaF PET/CT与骨质疏松症 破骨细胞和成骨细胞的动态平衡维持骨骼系统的完整性，当动态失衡时，就会发生骨质疏松等病理性骨质状况［25］。Park等［26］对14名女性和6名男性骨质疏松症患者行18F-NaF PET/CT检查，对女性骨质疏松症的灵敏度和特异度均优于男性（78.6%，89.7%比50.0%，66.7%），提示18F-NaF PET/CT对诊断骨质疏松症具有良好的诊断效能，特别是在女性患者中。Rhodes等［27］使用18F-NaF PET/CT显像研究骨质疏松患者股骨颈局部代谢变化，利用局部骨组织与全股骨颈 SUV的比值衍生出一种称为骨代谢评分（bone metabolism score，BMS）的指标，用于早期发现骨代谢异常，并通过骨密度（bone mineral density，BMD）来监测疾病进展和预测骨折风险。Sheppard等［28］通过列举多项研究证明静态18F-NaF PET/CT扫描的SUV值可以敏感地评估骨代谢情况和抗骨质疏松治疗反应；动态18F-NaF PET/CT的动力学参数可能提供更有用的研究数据，例如评估骨灌注、深入了解骨细胞外液容量和成骨细胞活性等。Zhang等［29］报道18F-NaF PET/CT可以监测双磷酸盐对骨质疏松症的治疗效果。以上研究结果表明，18F-NaF PET/CT不仅可用于骨质疏松的诊断，还可用于代谢定量、病情评估和疗效监测等方面。

3.218F-NaF PET/CT与强直性脊柱炎 Son等［30］报道了18FNaF PET/CT对68例强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）患者的肌腱、韧带联合和骶髂关节病变诊断的敏感性为72.1%。同时有研究表明，在接受TNF-α拮抗剂治疗的AS患者中，18FNaF PET/CT的SUVmax可以准确地区分出有应答者和无应答者［31］。Bruijnen等［32］对10例AS患者进行18F-NaF PET/CT扫描，所有患者的脊柱或骶髂关节处都出现了PET阳性的骨形成性病变；在TNF-α拮抗剂治疗的12周内，18F-NaF PET/CT显示治疗有效者的原有病灶数较前减少，而无反应者则没有变化；24周时，治疗有效者原有病灶中18F-NaF PET/CT摄取显著减少。以上研究表明18F-NaF PET/CT显像为AS的诊断和疗效监测带来了希望。

3.318F-NaF PET/CT与类风湿性关节炎 Park等［33］对17例类风湿性关节炎（rheumatoid arthritis，RA）进行18F-NaF PET/CT扫描，发现关节SUV可敏感且准确地预测滑膜炎的发生，其灵敏度和特异度分别为83.2%和92.7%；18F-NaF PET/CT预测类风湿性关节炎疾病活动性的准确性为100.0%，提示其可以作为评估类风湿性关节炎疾病活动性的有效工具。

3.418F-NaF PET/CT与痛风性关节炎 痛风性关节炎是尿酸钠晶体沉积于全身各部位的一组综合征。近几年，核医学对痛风有了新的探索，Prigent等［34］报道了1例18F-FDG高摄取的纵隔痛风石沉积的病例。Emsen等［35］应用18F-FDG PET/CT对1例颈椎溶骨性病变的老年女性进行显像，病灶呈高代谢，后证实为痛风石。Wang等［36］对1例多年痛风患者行99mTc-MDP SPECT/CT显像，多个关节和腰椎可见异常浓聚增高灶，术后病理诊断为痛风性脊柱炎。这些研究表明18F-FDG PET/CT、99mTc-MDP SPECT/CT在发现全身痛风性病变方面有优势，但目前只有少数文献报道其在痛风方面的应用，18F-NaF PET/CT的作用尚需进一步探讨。

4 总结和展望

18F-NaF作为一种寻骨显像剂，具有多种优势，在骨骼良恶性疾病的诊断、病情评估和疗效监测中优势明显，并可作为进一步鉴别疑难骨骼病例的良好选择。在上述常见的恶性疾病骨转移中，18F-NaF PET/CT检查技术已相对成熟，在骨质疏松、AS、RA等良性骨骼病变中的应用已有相关文献报道，临床应用前景较为肯定。然而，尚需探索其更多的可应用领域，如某些病理分子的表达程度与18F-NaF PET/CT显像相关参数的相关性、评估良恶性骨骼疾病病灶的分布与严重程度和疗效监测的可行性等。18F-NaF PET/CT显像可在疾病的不同阶段扮演不同的角色，能否利用其寻骨的特点，进一步发展有关骨骼病灶方面的靶向治疗药物，有待进一步探索。虽然18F-NaF PET/CT显像在某些良恶性疾病诊断中有重要作用，但其鉴别能力尚有不足，如何更加有效提高其诊断特异性成为18F-NaF PET/CT诊断效率提升的关键环节，未来在此方面需要更多的研究，相信其潜在价值会给病人带来更多的福音。