全身免疫炎症指数与高血压病相关性的研究进展

郭于琳，姚巍

摘要高血压病是世界范围内最常见的慢性疾病之一，目前认为高血压与炎症和免疫密切相关。全身免疫炎症指数是一种新型炎症标志物，已经被用来研究与高血压的相关性。阐述全身免疫炎症指数与高血压患病率的关系、促进原发性高血压的机制，并对全身免疫炎症指数与原发性高血压病人性别、血压变异性、靶器官损害及预后等方面进行综述。

关键词高血压病；全身免疫炎症指数；炎症；免疫；血压变异性；靶器官损害；综述

doi：10.12102/j.issn.1672-1349.2024.08.016

高血压病是最常见的心血管疾病，也是各种心血管疾病的高危因素，长期血压控制较差最终可导致心、脑、肾并发症。高血压的发病机制目前尚未研究清楚，已知的研究涉及遗传因素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统、交感神经系统、血管重构及其他因素。近年来，炎症、免疫与高血压的关系变得愈发突出，有证据表明炎性因子、炎症细胞及炎症标志物与高血压病的发生、发展及预后有关［1］。全身免疫炎症指数（systemic immune-inflammation index，SII）是一种新型炎症标志物，将中性粒细胞计数、淋巴细胞及血小板3个炎症参数组合在一个指数中，更好地综合了机体炎症与免疫的平衡，是一个较为稳定且易于获得的指标。现将近年来SII在高血压病中的研究进展综述如下。

1SII的计算方法及与高血压患病率的关系

SII即外周血中血小板计数×中性粒细胞计数/淋巴细胞计数［2］，目前在心脑血管疾病中被广泛应用。在一项关于炎症标志物与高血压患病率关系的横断面研究中，纳入了22 290例參与者，其中包括9 235例高血压病人，比较了中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板与淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）、淋巴细胞与单核细胞比值（lymphocyte to monocyte ratio，LMR）、SII与高血压患病率的关系，最终证明了SII是描述高血压患病率最好的指标，且与高血压患病率呈正相关［3］。

2SII促进高血压的机制

高血压是以体循环动脉血压升高为主要临床表现的心血管综合征，主要机制包括微血管重塑、自主神经系统失衡和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活［4］。原发性高血压与长期低度炎症及免疫相关联，通过触发血管炎症和微血管重塑的方式来促进高血压，其具体机制未完全阐明。作为免疫系统的第一反应者，中性粒细胞通过表达髓过氧化物酶来调节血管张力，这与一氧化氮可用性降低有关［5］。同时，其内储存的弹性蛋白酶可使促炎细胞因子成熟，有研究发现弹性蛋白酶水平与主动脉脉搏波传播速度显著正相关，说明弹性蛋白酶可能参与了动脉硬化［6］。最后，中性粒细胞可释放中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs），这是近年来与高血压相关的新机制。NETs通过呈递组织因子（tissue factor，TF）诱导凝血酶生成和血小板激活，同时，NETs-TF-凝血酶轴可对内皮细胞产生促纤维化作用［7］。上述机制共同促进了血管内皮功能障碍及损伤，促进高血压的进展。

淋巴细胞是适应性免疫的重要参与者，通过炎性细胞因子和调节性T淋巴细胞（regulatory T cells，Treg）之间的平衡来调节血压。活化的T淋巴细胞可产生白细胞介素17A和干扰素-γ，诱导氧化应激损伤，导致内皮功能障碍［8］。Treg在高血压及其靶器官损害中发挥保护作用，这可能与白细胞介素-10（IL-10）的分泌有关，IL-10限制了血管紧张素Ⅱ介导的氧化应激，改善了血管功能［9］。原发性高血压是一种以凝血酶生成增加为特征的血栓形成前状态，可引起血栓性并发症，血小板在该过程中发挥了作用［10］。血小板可以通过细胞间接触或可溶性介质促进NETs的形成，NETs也可充当血小板黏附、激活和聚集的支架，二者相互促进，导致高凝状态的加剧并促进内皮纤维化［7，11］。

3SII与高血压病的相关性

3.1SII可预测女性新发原发性高血压

男性高血压患病率较女性高，但女性在50岁后患高血压病的风险明显增加。Altuntas等［12］进行了一项回顾性设计，研究SII与新发的原发性高血压病人性别的关系，纳入了153例初诊高血压病人，发现女性的PLR（110.98与94.77，P＜0.001）、SII（546.3与385.0，P＝0.003）更高，受试者工作特（ROC）征曲线表明，当SII为488.21时预测女性新发原发性高血压敏感度为67.6%与特异度为67.2%，ROC下面积（AUC）为0.714［95%CI（0.611，0.818），P＜0.001］。这项研究结果也为今后在高血压治疗中的性别差异研究提供了新方向。

3.2SII可预测血压的变异性

3.2.1SII可预测反杓型高血压与非杓型高血压

血压具有稳定的昼夜节律，夜间血压较日间血压低10%～20%。反杓型高血压为夜间血压高于日间血压，非杓型高血压为夜间血压较日间血压降低小于10%［13］。Karakayali等［14］研究了SII与反杓型高血压的关系，共纳入初诊高血压病人196例，其中杓型高血压共有76例，非杓型有60例，反杓型有60例，发现反杓型组SII显著高于其余两组，在ROC曲线中，SII临界值为639.73时，预测反杓型高血压的敏感度为63.3%，特异性为84.2%。Akyüz等［15］进行了SII与非杓型高血压的研究，共纳入91例高血压病人，分为杓型组（35例）与非杓型组（56例），发现非杓型组的SII高于杓型组，多变量回归分析得出SII可独立预测非杓型高血压，SII的临界值为582.8时，预测非杓型高血压的敏感度为64.3%及特异度为57.1%。SII在预测非杓型高血压与反杓型高血压方面具有一定的参考价值。

3.2.2SII可预测高血压病人的晨峰现象

血压在早晨达到峰值，在午夜降至谷值。Saylik等［16］进行了一项研究，纳入了343例初诊高血压病人，计算每例病人的血压晨峰（morning blood pressure surge，MS），MS＝早晨收缩压－最低收缩压，将病人分为两组：高值MS（≥52.1 mmHg）与低值MS（＜53 mmHg），发现高值MS组SII、NLR、PLR显著高于低值MS组，多因素Logistic回归分析结果显示，SII与过度的MS独立相关，当SII的截断值为558.5时，其预测高血压病人过度的MS具有57.1%的敏感度与88.9%的特异度。这项研究说明，利用SII值可早期识别高血压病人异常的昼夜节律模式，及时干预以降低发生心血管事件的风险。

3.3SII可预测高血压病人的靶器官损害及预后

3.3.1SII可预测初诊高血压病人无症状器官损伤

高血压病人长期血压控制不理想易导致心、脑、肾等器官发生不可逆的并发症。Inanc等［17］进行一项回顾性设计，研究SII与新诊断的初治高血压病人无症状器官损伤（asymptomatic organ damage，AOD）的关系，包括250例初诊高血压病人（观察组）及250名健康志愿者（对照组），AOD指标通过蛋白尿、左心室质量指数、颈动脉内膜厚度或颈动脉斑块来评价，累及上述指标为AOD（＋），结果发现观察组的SII显著高于对照组（508.1与320.2，P＜0.001），AOD（＋）组的SII值最高（600.7），其次是AOD（－）组（462.31），最后是对照组（320.2），且随着受累靶器官数量的增加，SII值也会增加，多变量回归分析得出较高的SII值可独立预测新诊断的初治高血压病人AOD存在和严重程度，当SII高于486.7时，其预测AOD的敏感度为75.7%，特异度为90.0%，AUC为0.902±0.02（P＜0.001）。使用SII可识别早期高血压病人的靶器官损害，有利于危险分层。

3.3.2SII可预测高血压病人颈动脉内膜中层厚度（CIMT）增加

CIMT是亚临床动脉粥样硬化的标志物，对心血管不良事件具有预测价值［18］。irakoglu等［19］进行了一项前瞻性研究，探讨SII与高血压病人CIMT的关系，共纳入215例高血压病人，将其分为CIMT增加组（CIMT≥0.9 mm）和CIMT正常组（CIMT＜0.9 mm），CIMT增加组的SII、NLR显著高于CIMT正常组，通过多变量回归模型得出SII可独立预测高血压病人CIMT增加，当SII的截断值为656时，其预测高血压病人CIMT增加的敏感度为76.4%，特异度为72.5%。利用SII预测高血压病人CIMT增加这一特点可早期识别动脉粥样硬化及冠心病的高危人群。

3.3.3SII可预测高血压病人左心室肥大（LVH）

Karayigit等［20］进行的一项研究探讨了SII与高血压病人LVH的关系，共纳入150例高血压病人，根据左心室质量指数将观察对象进行分组，发现LVH组的SII明显高于非LVH组，ROC曲线表明，SII高于869.5时预测高血压病人LVH具有82.1%的敏感度和86.2%的特异度，AUC为0.861［95%CI（0.792，0.930），P＜0.001］。此项研究发现，高SII值与高血压病人发生LVH具有显著的相关性，及时干预可降低高血压病人发生心血管疾病的风险。

3.3.4SII可预测高血压病人的脑血管事件

Aydin等［21］进行了一项关于SII预测高血压病人脑血管风险的回顾性研究，纳入了379例高血压病人，其中发生脑血管事件49例，发生脑血管事件组的动态血压监测值及SII更高，ROC曲線显示，当SII为633.26×103时，其预测高血压病人发生脑血管事件的敏感度为85.7%，特异性为84.8%，AUC为0.898［95%CI（0.856，0.941），P＜0.001］。较高的SII值与高血压病人发生脑卒中的风险增加相关，利用SII可识别高血压病人发生脑血管事件的高危人群。

3.3.5SII可预测高血压病人的不良心血管事件

一项关于SII及红细胞体积分布宽度（red blood cell distribution width，RDW）预测初诊高血压病人长期主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的前瞻性研究［22］纳入了1 202例病人，平均随访82.2个月，观察过程中发生心肌梗死37例，脑卒中35例，心血管死亡17例，最终发现高RDW组（5.0%与10.4%，P＜0.001）和高SII组（3.1%与11.8%，P＜0.001）发生MACE的频率明显更高，由ROC曲线可得出，当SII＞465×103时可预测MACE的发生，具有78.7%的敏感度和52.9%的特异度。在这项研究中，SII在预测高血压病人的不良心血管事件方面表现出良好的性能，可利用该指标识别出高血压病人发生心血管疾病的高危人群。

4小结

SII是一种简单且易于测量的新型炎症标志物，目前可被用来评估高血压的进展及靶器官损害。感染、肿瘤、血液系统疾病及一些药物的使用可影响SII的波动，未来需要监测中性粒细胞、淋巴细胞及血小板数值的动态变化和SII在各个时间点的变化以更好地分析SII在高血压相关性中的意义。

参考文献：

［1］ZHOU B，PEREL P，MENSAH G A，et al.Global epidemiology，health burden and effective interventions for elevated blood pressure and hypertension［J］.Nature Reviews Cardiology，2021，18（11）：785-802.

［2］HU B，YANG X R，XU Y，et al.Systemic immune-inflammation index predicts prognosis of patients after curative resection for hepatocellular carcinoma［J］.Clin Cancer Res，2014，20（23）：6212-6222.

［3］XU J P，ZENG R X，ZHANG Y Z，et al.Systemic inflammation markers and the prevalence of hypertension：a NHANES cross-sectional study［J］.Hypertension Research，2023，46：1009-1019.

［4］VALENZUELA P L，CARRERA-BASTOS P，GLVEZ B G，et al.Lifestyle interventions for the prevention and treatment of hypertension［J］.Nature Reviews Cardiology，2021，18：251-275.

［5］MADHUR M S，ELIJOVICH F，ALEXANDER M R，et al.Hypertension：do inflammation and immunity hold the key to solving this epidemic？［J］.Circ Res，2021，128（7）：908-933.

［6］BAPTISTA DE BARROS RIBEIRO DOURADO L P，SANTOS M，MOREIRA-GONALVES D.Nets，pulmonary arterial hypertension，and thrombo-inflammation［J］.Journal of Molecular Medicine，2022，100（5）：713-722.

［7］MCCARTHY C G，SAHA P，GOLONKA R M，et al.Innate immune cells and hypertension：neutrophils and neutrophil extracellular traps（NETs）［J］.Comprehensive Physiology，2021，11（1）：1575-1589.

［8］RODRIGUES-DIEZ R R，TEJERA-MUOZ A，OREJUDO M，et al.Interleukin-17A：possible mediator and therapeutic target in hypertension［J］.Nefrologia，2021，41（3）：244-257.

［9］BUONACERA A，STANCANELLI B，COLACI M，et al.Neutrophil to lymphocyte ratio：an emerging marker of the relationships between the immune system and diseases［J］.Int J Mol Sci，2022，23（7）：3636.

［10］SHANTSILA E，KOZIE-SIOKOWSKA M，LIP G Y.Antiplatelet agents and anticoagulants for hypertension［J］.Cochrane Database Syst Rev，2022，7：CD003186.

［11］STAKOS D，SKENDROS P，KONSTANTINIDES S，et al.Traps N′ clots：net-mediated thrombosis and related diseases［J］.Thromb Haemost，2020，120（3）：373-383.

［12］ALTUNTAS E，CETＩN S，USALP S.The relationship between gender and systemic immune-inflammation index in patients with new-onset essential hypertension［J］.Cardiovasc J Afr，2022，33（6）：317-321.

［13］FILIPPONE E J，FOY A J，NACCARELLI G V.Controversies in hypertension Ⅲ：dipping，nocturnal hypertension，and the morning surge［J］.Am J Med，2023，136（7）：629-637.

［14］KARAKAYALI M，OMAR T，ARTAC I，et al.The relationship between the systemic immune-inflammation index and reverse-dipper circadian pattern in newly diagnosed hypertensive patients［J］.J Clin Hypertens（Greenwich），2023，25（8）：700-707.

［15］AKYZ A，I 瘙 塁 ＩK F.Systemic immune-inflammation index：a novel predictor for non-dipper hypertension［J］.Cureus，2022，14（8）：e28176.

［16］SAYLIK F，SARIKAYA R.Can Systemic immune-inflammation index detect the presence of exxaggerated morning blood pressure surge in newly diagnosed treatment-naive hypertensive patients？［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（8）：772-779.

［17］INANC I H，SABANOGLU C.Systemic immune-inflammation index as a predictor of asymptomatic organ damage in patients with newly diagnosed treatment-naive hypertension［J］.Revista De Investigacion Clinica;Organo Del Hospital De Enfermedades De La Nutricion，2022，74（5）：258-267.

［18］CARVALHO-ROMANO L F R S，BONAFR P，PAIM L R，et al.Association of carotid wall layers with atherosclerotic plaques and cardiac hypertrophy in hypertensive subjects［J］.Journal of Human Hypertension，2022，36：732-737.

［19］IRAKOＧLU F，YILMAZ A S.Systemic immune-inflammation index is associated with increased carotid intima-media thickness in hypertensive patients［J］.Clinical and Experimental Hypertension，2021，43（6）：565-571.

［20］KARAYIGIT O，NURKOS G，ELIK M C.Systemic immune-inflammation index（SII）may be an effective indicator in predicting the left ventricular hypertrophy for patients diagnosed with hypertension［J］.Journal of Human Hypertension，2023，37：379-385.

［21］AYDIN C，ALPSOY瘙 塁 ，AKYZ A，et al.Could the systemic immune-inflammation index be a predictor to estimate cerebrovascular events in hypertensive patients？［J］.Blood Pressure Monitoring，2022，27（1）：33-38.

［22］UZUN F，GNER A，PUSUROGLU H，et al.Association of red blood cell distribution width，systemic-immune-inflammation index and poor cardiovascular outcomes in patients with newly diagnosed hypertension［J］.Clinical and Experimental，2022，44（6）：530-538.

（收稿日期：2023-10-12）

（本文編辑王雅洁）