二甲双胍恩格列净片治疗2型糖尿病合并HFpEF的临床效果

杨玥 杨晰晰

【摘要】 目的：探討二甲双胍恩格列净片治疗2型糖尿病（T2DM）合并射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）患者的临床效果和安全性。方法：选取2021年10月—2022年9月保定市第一中心医院80例T2DM合并HFpEF患者，通过随机数字表法将其分为观察组（n=40）和对照组（n=40）。对照组给予常规药物治疗，观察组在对照组的用药基础上联合二甲双胍恩格列净片治疗。两组均接受为期6个月的连续治疗。对比两组血糖指标、心功能指标及不良反应发生情况。结果：治疗后，两组空腹血糖（FBG）、餐后2 h血糖（2 h PG）、糖化血红蛋白（HbA1c）均较治疗前下降，且观察组均低于对照组（P<0.05）。治疗后，两组左室射血分数（LVEF）、左室舒张末径（LVEDD）、左室收缩末径（LVESD）、脑钠肽（BNP）均优于治疗前，且观察组均优于对照组（P<0.05）。观察组不良反应发生率（5.0%）低于对照组（22.5%），差异有统计学意义（P<0.05）。结论：二甲双胍恩格列净片治疗2型糖尿病合并HFpEF临床效果显著，能够使患者的血糖水平下降并提高心功能相关指标，同时安全性较高。

【关键词】 射血分数保留性心力衰竭 二甲双胍恩格列净片 血糖 心功能

Clinical Effect of Metformin Hydrochloride and Empagliflozin Tablets in the Treatment of Type 2 Diabetes Mellitus Combined with HFpEF/YANG Yue， YANG Xixi. //Medical Innovation of China， 2024， 21（08）： 006-010

[Abstract] Objective： To investigate the clinical efficacy and safety of Metformin Hydrochloride and Empagliflozin Tablets in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM） patients with ejection fraction preserving heart failure （HFpEF）. Method： Eighty patients with T2DM complicated with HFpEF in Baoding NO.1 Central Hospital from October 2021 to September 2022 were selected and divided into observation group （n=40） and control group （n=40） by random number table method. The control group was treated with conventional drugs， and the observation group was treated with Metformin Hydrochloride and Empagliflozin Tablets on the basis of the control group's medication. Both groups received continuous treatment for 6 months. Blood glucose index， cardiac function index and adverse reactions were compared between the two groups. Result： After treatment， fasting blood glucose （FBG）， 2 h postprandial blood glucose （2 h PG） and glycated hemoglobin （HbA1c） in both groups were lower than those before treatment， and those of observation group were lower than those of control group （P<0.05）. After treatment， the left ventricular ejection fraction （LVEF）， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD）， left ventricular end-systolic diameter （LVESD） and brain natriuretic peptide （BNP） in both groups were better than those before treatment， the observation group were better than those of control group （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in observation group （5.0%） was lower than that in control group （22.5%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Metformin Hydrochloride and Empagliflozin Tablets has a significant clinical effect in the treatment of type 2 diabetes mellitus combined with HFpEF， which can reduce the blood glucose level of patients and improve the related indicators of cardiac function， and has high safety.

[Key words] HFpEF Metformin Hydrochloride and Empagliflozin Tablets Blood glucose Heart function

First-author's address： Chengde Medical University， Chengde 067000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.08.002

2型糖尿病（T2DM）主要的特點是慢性持续的血糖水平升高和胰岛素敏感性降低，其常见并发症主要包括心肌病、冠心病及高血压[1]。T2DM能够引起心脏的收缩和舒张功能减弱，导致心力衰竭并加重，已经得到证实其是心力衰竭发生的独立危险因素[2]。根据文献报道显示，同时患有糖尿病合并心功能不全的患者占约25%[3]。临床显示，就目前而言，改善心衰患者预后的药物主要依赖于“血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂”[4]，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）不仅是新一代口服降糖药物，同时经验证也是一种安全且有效的抗心衰治疗药物[5]。通过进一步研究这类药物的临床试验，其结果证实SGLT2i已经逐渐成为治疗心脏衰竭时备受青睐的首选药物[6]。它的药物作用是可促进尿钠排泄增加，减少体重与水钠潴留，积极发挥良好的抗炎效果，进一步拮抗交感系统与RAS系统[7]。近年来在射血分数降低性心力衰竭（HFrEF）的治疗中有效性及安全性已基本得到了肯定，然而在射血分数保留性心力衰竭（HFpEF）中的应用价值还有待探索。基于此，本研究以保定市第一中心医院的80例T2DM伴HFpEF患者作为探究对象以不同治疗方案进行分析，目的是探究二甲双胍恩格列净片对合并HFpEF的T2DM患者的治疗效果和安全性，以便为临床用药选择提供更多理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年10月—2022年9月本院T2DM合并HFpEF患者80例，诊断标准：（1）T2DM符合文献[8]《中国2型糖尿病防治指南（2020年版）》中的标准，即患者出现典型的糖尿病症状，并满足以下任一条件，随机静脉血糖≥11.1 mmol/L，或者空腹静脉血糖（FBG）≥7.0 mmol/L，或者口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h静脉血糖≥11.1 mmol/L，

或者糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%；没有糖尿病典型症状的，需要另选一天再次检查确认结果。（2）HFpEF符合文献[9]《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中的诊断标准，①心衰的症状和/或体征包括呼吸困难、端坐呼吸、肺部湿啰音及下肢水肿等不同程度的表现；②左室射血分数（LVEF）≥50%；③氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）≥125 pg/mL或脑钠肽（BNP）≥35 pg/mL，并且符合以下至少1条附加标准，a.左心室肥厚和/或左心房扩大；b.左心室舒张功能不全。纳入标准：满足以上诊断条件；心功能分级为Ⅱ、Ⅲ级；参与研究前半年内未使用过恩格列净或其他SGLT2i类药物；临床和随访资料完整。排除标准：合并糖尿病酮症酸中毒（DKA）、高渗高血糖综合征（HHS）、糖尿病肾病等糖尿病并发症，以及其他急慢性严重并发症；同时患有肝、肾功能严重受损；对本次用药存在过敏史。患者已充分了解本治疗方案的内容，并自愿签署了知情同意书。运用随机数字表法将患者分为观察组40例和对照组40例。本研究经保定市第一中心医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

两组均给予一般治疗，包括对每例患者进行健康宣教，糖尿病低盐低脂饮食，适量运动，保证充足睡眠等。对照组给予常规药物治疗，包括血管紧张素受体Ⅱ拮抗剂（ARB）：缬沙坦胶囊（生产厂家：北京诺华制药有限公司，批准文号：国药准字H20040217，规格：80 mg）80 mg，口服，1次/d；利尿剂：氢氯噻嗪片（生产厂家：天津力生制药股份有限公司，批准文号：国药准字H12020166，规格：25 mg）25 mg，口服，1次/d；醛固酮受体拮抗剂：螺内酯片（生产厂家：杭州民生药业股份有限公司，批准文号：国药准字H33020070，规格：20 mg）20 mg，口服，1次/d；扩血管药物：单硝酸异山梨酯片（生产厂家：鲁南贝特制药有限公司，批准文号：国药准字H10940039，规格：20 mg）20 mg，口服，2次/d；β受体阻滞剂：富马酸比索洛尔（生产厂家：北京华素制药股份有限公司，批准文号：国药准字H20023132，规格：2.5 mg）2.5 mg，口服，1次/d。阿卡波糖片（生产厂家：拜耳医药保健有限公司，批准文号：国药准字H19990205，规格：50 mg）50 mg，用餐时随第一口食物嚼服，3次/d；盐酸二甲双胍片（生产厂家：河北天成药业股份有限公司，批准文号：国药准字H13021647，规格：0.25 g）0.25 g，口服，2次/d。在对照组用药基础上，观察组给予二甲双胍恩格列净片（Ⅰ）（生产厂家：杭州中美华东制药有限公司，批准文号：国药准字H20213448，规格：每片含盐酸二甲双胍500 mg与恩格列净5 mg）1片，1次/d，口服。两组均连续治疗6个月。

1.3 观察指标与判定标准

比较两组血糖指标、心功能指标及不良反应发生情况。在晨起空腹状态下，提取3 mL的静脉血样，运用葡萄糖氧化酶法检测FBG和餐后2 h血糖（2 h PG），通过干式免疫荧光法对BNP水平进行测定，以及使用高压液相法来测定HbA1c水平。运用Philips彩色超声诊断仪进行LVEF、左室舒张末径（LVEDD）、左室收缩末径（LVESD）测量。治疗期间统计患者出现尿路感染、低血钾、酮症、低血压等不良反应，进行总体发生例数统计。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0统计软件进行数据分析。对于计量资料，以（x±s）呈现，并进行正态性检验，组内对比采用配对样本t检验，组间对比运用独立样本t检验。计数资料以率（%）表示，组间比较使用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组基线资料比较

观察组男22例，女18例；平均年龄（62.70±7.26）岁；T2DM病程4.5～9.3年，平均（7.35±0.86）年；平均体重指数（BMI）（24.48±3.24）kg/m2；心功能分级：Ⅱ级26例，Ⅲ级14例。对照组男23例，女17例；平均年龄（62.47±7.12）岁；T2DM病程4.3～9.1年，平均（7.48±0.65）年；平均BMI（24.39±3.43）kg/m2；心功能分级：Ⅱ级25例，Ⅲ级15例。两组基线资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，适合进行对比研究。

2.2 两组治疗前后血糖指标比较

治疗前，两组FBG、2 h PG及HbA1c水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组FBG、2 h PG及HbA1c水平均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后心功能指标比较

治疗前，两组LVEF、LVEDD、LVESD、BNP比较，差异均无统计学意义（P>0.05）；治疗后，两组LVEF均较治疗前升高，且观察组高于对照组，两组LVEDD、LVESD、BNP均较治疗前降低，且观察组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较

观察组不良反应发生率（5.0%）低于对照组（22.5%），差异有统计学意义（字2=5.165，P=0.023），见表3。

3 讨论

T2DM作为临床上最为常见的慢性代谢性疾病之一，长期高血糖不仅仅能够导致眼、肾、神经发生慢性病变，同时也会导致心脏和血管等组织器官发生慢性进行性病变[10]。而心衰是各种心脏疾病的晚期表现，其中HFpEF是以左心室舒张功能障碍为主要病理生理学基础的心衰，根据统计数据显示，其发生率超过所有心衰病例的50%，通常伴随多种合并症，例如糖尿病、冠心病、慢性肺源性心脏病等[11]。T2DM与心力衰竭往往同时存在，二者之间相互作用、相互影响，导致患病风险增加[10]。2型糖尿病合并HFpEF患者临床症状复杂，病理机制差异较大，临床治疗效果一般，对患者的生活质量造成严重的影响[7]。二甲双胍是治疗T2DM患者的一线药物，也是联合用药中的基础药物，其主要的药理机制包含通过阻断肝葡萄糖的释放，以达到提高外周组织对胰岛素的敏感性，进而增加对葡萄糖的摄取和利用，从而降低血糖水平[12]，且有利于改善动脉粥样硬化，并可减轻体重[13-14]。已证明二甲双胍能够有效降低超重的T2DM患者患心血管疾病的风险[14]。恩格列净作为一种新型的SGLT2i，该药物在降糖和治疗心衰方面都有重要的应用，并且逐渐成为治疗心衰的新四联药物之一[15]。它可有效抑制钠氢离子的交换，通过抑制近段肾小管管腔侧细胞膜上的钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）作用而抑制葡萄糖重吸收，降低肾糖阔、促进尿葡萄糖排泄，从而达到降低血糖的作用[16]，同时还可以增加尿钠的排泄，从而减轻体重和水钠潴留，激活抗炎和抗氧化途径，减轻心室重构，减低心脏容量与压力负荷，减缓血管硬化进程，改善射血分数，实现心血管获益[17-18]。临床研究发现，恩格列净可降低合并心血管疾病的T2DM患者的全因死亡率和心血管死亡率[19]，恩格列净对伴有或不伴有T2DM的HFpEF患者心衰结局的影响在最近的EMPEROR-preserved试验同样得到了证实，其研究结果显示，恩格列净不仅能够明显降低HFpEF患者心血管死亡的风险，还可以降低心衰住院的主要终点风险[20]。

二甲双胍恩格列净片是双胍类与SGLT2i的联合制剂，同时具有双胍类与SGLT2i的药理作用，能够联合降糖及保护心血管，并具备方便患者服用的特点。本研究结果表明，两组患者在经过6个月的治疗后，其FBG、2 h PG、HbA1c、LVEDD、LVESD、BNP均较治疗前降低，且观察组均低于对照组（P<0.05）；两组LVEF均较治疗前升高，且观察组高于对照组（P<0.05）；观察组不良反应发生率低于对照组（P<0.05），这说明二甲双胍恩格列净片在2型糖尿病合并HFpEF的治疗上，其不仅仅具有降低患者血糖，同时还有改善心功能的效果，并且在降糖和抗心衰治疗方面优于常规方法，具有较高的安全系数。

综上所述，二甲双胍恩格列净片治疗T2DM合并HFpEF患者，可提高临床效果，降低血糖水平的同时可大幅度改善心功能水平，具备优异的临床应用价值，且药品不良反应较低，临床安全性较高。

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（收稿日期：2024-01-29） （本文编辑：田婧）