赵国屏与合成生物学的故事

张晓熙 肇晖

20岁插队，30岁上大学，35岁赴美留学，42岁博士研究生毕业，44岁回国，46岁任职中国科学院，57岁当选院士。赵国屏院士的人生经历可谓传奇，每一步都充满了挑战与奋斗，但对他自己来说，其实也颇为简单，“一切都起源于初中时读了《科学画报》上讲DNA双螺旋模型奠定遗传的分子基础和电子显微镜揭示了亚细胞结构的文章，从而下决心一辈子要搞生物学。此后的一切，只是不论遇到什么环境的变化，我都坚守了这一心仪的‘使命，以实践我在中学读书时所确立的为中国人民幸福服务的‘初心罢了！”

赵国屏院士与合成生物学的故事也与他一生不变的“初心和使命”密切相关。如同他在初中时就被生命的分子机制所吸引以及50岁时义无反顾地接受中国科学院的重托，与李载平、裴钢院士一起领衔人类基因组研究一样，2007年，他参加中国科学院规划2050年重大交叉前沿科技领域发展路线图的工作，在负责“生命起源、进化和人造生命”部分的研讨过程中，逐步感受到生命科学和生物技术领域又一个新的革命正在来临。因此，他除了推动组织国内外相关科学家的系列研讨，还带领团队于2008年申请获批成立了中国科学院的“合成生物学重点实验室”。此后经10年探索，终于在一个分子微生物学实验室的基础上，建立起工程化的研究体系，在“建物致知”和“建物致用”两个赋能方向上都取得了重要的科学突破，并取得了使能技术的颠覆性创新成果。2018年以后，他又直面中国生物医药产业创新发展的核心难点，致力于将科研成果经转化型研究转化为产品，再推动监管科学创新，为合成生物学成果的“产业转化”保驾护航。他的奋斗历程和卓越成果，既在科学发展战略趋势的研判中，展现了中国科学家的全球前瞻视野；又在科学创新道路的探索中，体现了中国科学家勇担重任、踏实认真、锲而不舍的传统精神。

“合成生物学的内核就是‘会聚，是工程科学、系统科学、计量科学以及合成科学等与生命科学的会聚。而其研究任务，主要就是两个方面：一是工程化生命的合成，即赋能生命科学研究，形成‘建物致知的新策略；二是生命过程的工程化，即赋能生物工程和代谢工程，强化‘建物致用的可预见性，实现高效设计与精准调控。”赵国屏院士这样界定合成生物学当前的使命。

21世纪初，工程科学进入生命科学领域，带来了两个重要的转变。首先是对生命体系的认识，即用工程的视角来看待生命体系，将其视为由元件组成的线路在底盘上“自下而上”进行装配的结果；其次是引入了工程科学的研究范式，即设计-构建-测试-学习（D-B-T-S）反复迭代的研究方式。今天所说的“合成生物学”就是在2000年，美国化学家Eric Kool在基因组学和系统生物学基础上，受工程科学家成功利用生物元件构建逻辑门线路的启发，引入工程科学基本理念而重新定义的。

早在2005年，天津大学、北京大学等一批中国高校学生就参与了由麻省理工学院（MIT）一批工程学家与生物学家们共同发起的“国际遗传工程机器设计竞赛（iGEM）”。此后，除了前面提到的中国科学院组织的“50年科技发展路线图”之外，2008年的香山会议和东方论坛也在中国科技界引起了重要反响。但中国科学家对于本世纪初在工程科学基础上重新界定的“合成生物学”从定义到内涵以及任务与支撑体系的全面理解，是在此后一面积极参与国际合作，与德、英、美等国家的科研机构和科学家进行深入的交流，另一方面在科技部的支持下，全国一盘棋，系列开展重点专项的研究，经过近20年的實践探索，逐步升华凝练而成的。其中，2008年，赵国屏院士组建的中国科学院合成生物学重点实验室的成立，标志着我国在该领域的研究进入了“成建制研究”的新阶段，其经验教训尤其值得总结。

这个实验室，经最初10年的探索与沉淀，产出了4大研究成果：“一是覃重军研究组将酿酒酵母的16条染色体合并为1条，为真核生物起源提供了‘建物致知的范例；二是杨琛研究组利用代谢组和代谢流技术，在蓝细菌中发现了与人类尿素循环类似但结构功能有明显差别的新代谢途径，为植物氮代谢平衡机制提供了新的见解；三是在天然化合物合成方面取得了显著进展，如甜菊糖苷和稀有人参皂苷的细胞工厂合成等，为生物医药研发探索了‘建物致用的新方向；四是在关键技术的颠覆性突破方面取得了重要成果，在率先发现了Cas12a顺式识别反式切割功能基础上，成功开发了HOLMES核酸检测技术，与张锋等人开发的SHERLOOK共同成为CRISPR-Dx的底层专利。” 赵国屏院士介绍说。

赵国屏院士表示，在过去20多年中，合成生物学虽然在元件工程、线路工程、代谢工程、基因组工程和细胞工程这5大领域都取得了很大的进展，但是仍面临多重挑战，需要从设计、构建到测试、学习各方面，推进合成生物学基础研究。在技术层面，也需不断创新和突破，形成更高效、更稳定的工具包。

“核心挑战是解决设计层面的问题。我们正致力于发展‘定量合成生物学探索生命过程‘功能涌现的规律。”赵国屏院士进一步指出，生命体系跨层次功能涌现是在生物体从单细胞到多细胞个体的生长、分化、发育过程中完成的，其生物学规律是自然界用了30多亿年的时程，在无以计数的生命单元，从分子、细胞到个体与群体的“进化”（包括中性进化和自然选择），用我们尚未读懂的“遗传语言”编码在基因组中的。而我们现在正在尝试用合成“工程化的生命”去探知其中的物理学和化学的规律，而只有认识了这些规律，“理性”的“从头设计”才真正有了预测性的基础。

在谈及是否所有化合物都可以通过生物合成的方法制造时，赵国屏院士坦言，理论上虽然可行，但实际操作中不仅困难重重，而且并非一定必要。今天的合成生物制造，多数尚处于对自然界过程的模拟或改进以提高效率，离达到从头设计的层次，尚有很长的一段路要走。当然，合成化合物分子比合成生命还是要简单不少。相信如果有效综合合成生物学的高通量“构建”并产生高质量“大数据”的能力，结合人工智能大模型的“学习”，在这方面出现突破，应该是指日可待的。正因为如此，尽管合成生物学已经取得了令人瞩目的成就，但它的应用和“赋能”潜力远远未被完全挖掘。随着技术的不断进步和研究的深入，合成生物学将继续引领生命科学和生物技术领域的发展，为人类带来更多的惊喜和可能性。

“植物天然化合物的人工细胞工厂合成，有可能为中国药物创新提供一个前所未有的平台和机遇，无论对于西药的新药研发还是中药现代化都具有很强的‘赋能潜力。”赵国屏院士接着又补充说，“关键是如何做好从单体到成药的‘创新全链条和‘转化全链条的布局，并持之以恒地付诸实践。”

植物天然化合物，既是西药中化学药物前体的重要来源，又日益被认识到是中药发挥作用的物质基础。虽然两者对天然化合物的利用方式差别甚大，但是获取一定量的、各种类型的、高纯度的天然化合物单体，对其进行结构鉴定和功能分析，这对于两者的研发，都具有重要的意义。这也就是为什么专门从事这一工作的植物化学家的工作一直备受关注的原因。当然，基于植物天然化合物种类繁杂，含量一般较低，所以植化工作的效率也比较低，往往需要有机合成的配合，有时也可以获得微生物或酶转化的协助——这在一定意义上，也可以理解为中药制备过程中一类特殊的“炮制”。

以人参皂苷为例，红参（特别是高丽红参）中具有特定功能的稀有人参皂苷的含量远高于作为原料的白参，原因是在其特定的蒸煮和存放过程中，不仅环境pH改变会导致S型转变为R型，微生物“发酵”也可能发挥了重要作用。甚至在服用人参后，人参皂苷进入肠道，富含糖基的主部分会被某些肠道菌中的糖基水解酶逐一分解，转变为含少量特殊糖基的稀有人参皂苷。譬如稀有人参皂苷CK在人参中的含量低到几乎不能被检测到，但在经过肠道菌的作用后，往往就可以在血清中检测到，发挥其特有的生物作用。事实上，多年以前，复旦大学药学院的科学家们就成功地利用微生物糖基水解酶，将人参中大量的人参皂苷加工成了人参皂苷CK，并制成药物供临床试验了。

赵国屏院士领导的合成生物学重点实验室则是通过构建包含了人参皂苷四环三萜母核全合成途径模块的酵母细胞工厂；以此为底盘，只要加入不同的糖基转移酶元件，就可以合成出包括CK在内的各种人参皂苷单体。而且，通过工程化的迭代优化，其产量一般都可以达到每升克级水平以上。这样的单体原料，既可供开展成药研究之用，也为进一步规模化生产奠定了基础。

就是在这一阶段中，赵国屏院士的团队开始与药物研发的团队和药物生产的企业接触。他们认识到，将天然化合物作为西药研发，除了化学修饰之外，药学家们还接受了中药“配伍”“药对”的理念，大量采用复方制剂，以提高药效，降低毒性；而在中药成药的研发中，纯化的单体在药效机制研究和质量控制中也都发挥着重要的作用。不仅如此，天然化合物单体功能（包括毒性）的研究，也正在成为保健品、药食同源产品、特医食品及食品添加剂的重要基础。

另一方面，天然化合物单体提供的途径和制备方法，也是随应用场景的不同而可以各自发挥其特色作用的。而利用单体开展功能研究和工艺研究所获得的知识或技术，也可以为其他途径或制备方法提供借鉴。

目前，我们虽然看到了天然化合物单体在药物开发和成药研究过程中能够发挥的重要功能，以及其可能发挥作用的宽广的应用场景，但是，利用合成生物学技术（即人工细胞工厂）生产的天然化合物单体能否进入市场，还要得到监管部门的批准，这又是一个全新的领域。赵国屏院士团队又对此开展了一年多的研究，提出了两个层次的问题及相应的实操原则。首先，全社会必须认识到合成生物学的发展，离不开基因（含基因信息）、基因技术（特别是转基因技术），而这两点正是目前对“生物安全”思考的核心内容之一。如果对此没有一整套从自然科学到社会科学的系统科学的考量和认识，那么无论因疏于监管造成安全/安保问题，还是因监管不合理造成利用不顺畅，都会成为合成生物学发展的人为障碍。当前，在实操方面，有必要在“转基因安全性”审批程序方面，有所突破；在“基因细胞治疗”领域，加强监管科学研究，在监管范围、检测标准和“研究者发起临床研究”规范的方面，有所创新。其次，无论作为药物还是食物，国家监管的核心点是其安全性以及保证安全与效果的稳定性。对此，采用合成生物学技术生产的与此相关的不同产品，与现有监管政策标准之间的关系，可以一般性地分为两类：一类如化学药、蛋白质药物、抗体药等“纯化”产品，一般通过与现有监管政策有效衔接基本能满足监管要求；另一类如中药、新食品、保健品等“不纯”产品，应结合对新产品优势（如大量“杂质”是营养物质）和风险特征（在合成生物制造中出现的未知化合物）的评估，对监管政策和标准加以调整或补充。

赵国屏院士说，“这就是我所谓的从单体到成药的‘创新全链条和‘转化全链条的布局。这是我在一开始从事合成生物学研究时所没有预料到的工作，更不理解其紧迫性和难度。但是，随着国内外科技和经济形势的迅猛发展，我们已经无法回避这些问题，而且必须尽快前进。也就是说，我们在合成生物学赋能生物制造方面，已经经历了‘不忘初心、砥砺前行的初创阶段，现在真正到了‘不忘初心、只争朝夕的攻坚阶段了。”

“无论是做科学还是做产业都是做人。既要有‘当仁不让、锲而不舍、服务人民的勇担重任的初心，又要有‘认真学习、刻苦钻研、精益求精的脚踏实地的科学精神”，这是赵国屏院士对自己人生追求的诠释。

自从初中时立下了“一辈子搞生物”的梦想之后，赵国屏在实现梦想的前期，用25年的时间，上了3所大学。在“农村大学”的学习经历中，赵国屏院士学到的最重要的一课就是做一个负责任的人，对自己、对社会、对科学都要负责任。复旦大学的经历除了给与他生命科学的“基础教育”，还培养了他兼顾学习与工作的能力，获得了基础的科研训练。在美国普度大学，历经9年，他在真正意义上独立完成了一个科研项目选题、立题、解题、结题的研究生训练。之后，“四十而不惑”的他，下决心回到祖国，乘中国改革开放的机遇，牢记使命，有一分热，发一分光，坚持独立思考，不盲目跟随别人的老路，而是根据实验室的实际情况以及中国发展的实际需求来选题和开展工作。

如今，已过古稀之年的赵国屏院士仍然感觉对科学的追求就是他对生活的热爱。他表示，所谓的“胸怀大志”不仅仅是一个理想，更是一种对世界的理解和追求，这既包括“放眼世界”的世界观，也包括“阳光人生”的人生观，但最重要的是永远的“改造自己”，因为这是实现志向的必经之路。有了理想之后，我们还必须“勇担重任”。当然，态度是“当仁不让”，勇于接受国家需要的艰难的任务，而因为难，更需要“锲而不舍”，砥砺前行。当然，成功是需要本领的。因此，必须“认真学习”，学习新知識新技术，提升自己的能力和素质，以完成任务。

“此外，在思考问题时，我们需要有‘仰望星空的视野，既‘博闻又‘慎思，融通运用‘形式逻辑和‘辩证逻辑两种思维方式，达到‘创新的目的。”赵国屏院士补充道。“最后，还需要‘脚踏实地地真研究问题。既要‘刻苦钻研把事情做深，又要‘精益求精把事情做好。最终的目的，还是‘服务人民这句老话，这个初心。”

在总结自己的心路历程时，赵国屏院士感慨万千。他深知自己能够取得今天的成就，离不开自己的不懈努力和正确的人生态度。同时，他也感谢那些曾经帮助过他的人和那些与他共同奋斗的同行们，正是有了大家的支持与鼓励，才使得他能够在科学研究的道路上越走越远。

赵国屏，分子微生物学家，中国科学院院士，发展中国家科学院院士，美国微生物科学院院士。现任复旦大学生命科学学院微生物学和免疫学系主任，中科院上海营养与健康研究所生物医学大数据中心首席科学家，中科院深圳先进技术研究院合成生物学研究所首席科学家，中科院分子植物科学卓越创新中心合成生物学重点实验室专家委员会主任，山东大学公共卫生学院健康医疗大数据研究院/国家健康医疗大数据研究院首席科学家。

研究领域涉及微生物基因组学、系统与合成生物学以及生物信息学等方面。曾参与启动中国人类基因组计划及相关生命“组学”研究，克隆若干遗传病致病基因；主持若干重要微生物的基因组、功能基因组、比较和进化基因组研究，解析SARS冠状病毒分子进化机制。在细菌蛋白质乙酰化组和肠道微生物组等领域作出若干开创性工作。组建并领导中科院合成生物学重点实验室，在酵母染色体重构、代谢组与代谢流量组研究、天然化合物细胞工厂制造、基因编辑技术研发等方向上，实现重要突破。近年来，参与组建并领导中国科学院上海生命科学研究院（现营养与健康研究所）生物医学大数据中心，为建设国家生物医学大数据综合性服务平台做好生物医学大数据的基础性工作。