2型糖尿病发病机制及药物研究进展

甘露,赵永,罗丹

2017年的一项统计报告显示,全球大约有4.51亿成年人患有糖尿病,患病率近1/11,其中,以2型糖尿病(T2DM)为主,约占90%[1]。以目前的增长速度预估,至2045年,全球T2DM患者将增至6.93亿,每年死亡人数高达500万人,与T2DM及其并发症有关的医疗支出将增至8 500亿美元[2]。心血管并发症是T2DM患者最主要的死亡原因,发生率最高,几乎每4个死于糖尿病的患者中就有3个死于心血管并发症[3]。不仅如此,流行病学调查数据还显示,糖尿病患者脑卒中的发生风险增加4倍,肝硬化的发生风险增加3倍,癌症的发生风险也显著增加[4-6],而心力衰竭更是一种与糖尿病相关的主要共病[7]。导致糖尿病在全球范围内流行的因素有很多,包括人口老龄化、久坐不动、肥胖与不健康的日常饮食[2]。虽然改善不健康的生活方式对预防T2DM的发生和发展具有重要作用[8],但药物干预降低患者血浆葡萄糖水平及改善组织器官对胰岛素的敏感性,仍然是T2DM的常规治疗方法。随着生命科学技术的发展,对T2DM的发病机制研究逐渐深入,相应的糖尿病治疗药物的开发与应用也在不断进步。

1 T2DM发病机制

研究显示,T2DM具有一定的遗传易感性,患者一级亲属的发病率为3.76%,而健康人群一级亲属的发病率仅为1.10%[9]。除患者自身因素外,环境因素在T2DM的发生中不可或缺[10],超重、肥胖、年龄增加、职业压力、饮食习惯、吸烟与饮酒等因素均可显著促进糖尿病的发生发展[11]。因此,具有T2DM遗传背景的个体,如果在生活中处于易诱发糖尿病的环境中,T2DM的发病率将显著增加。遗传因素与环境因素在糖尿病的发生发展中具有协同作用,如家族中有T2DM患者,生活中应尽量避免诱发T2DM不良因素的刺激,以期减少T2DM的发生。

胰岛素抵抗是T2DM的重要病理特征,已有研究表明,胰岛素受体功能缺陷是胰岛素抵抗发生的直接原因[12]。胰岛素受体主要表达于胰岛素靶细胞的膜上,属于受体酪氨酸激酶家族成员,特异性结合胰岛素,激活细胞内受体使其磷酸化,转导胰岛素信号,导致靶细胞生理结构与功能改变,促进细胞外的葡萄糖转运进入靶细胞内,与此同时糖代谢相关的酶被激活,调节靶细胞内糖的合成代谢,维持血液中葡萄糖的动态平衡。胰岛素受体功能缺陷导致正常分泌的胰岛素不能有效作用于胰岛素受体以激活靶细胞,导致血糖无法进入细胞内被利用,从而导致血液中游离的葡萄糖水平升高,引发T2DM[13]。

2 治疗T2DM经典药物

2.1 二甲双胍 自1957年二甲双胍作为降血糖药首次应用于临床,历经了半个多世纪的反复验证,其一线首选药的地位愈发牢固[14]。在近年的国际和中国的糖尿病诊疗指南中,二甲双胍为T2DM患者的一线首选药,并且推荐能与其他各类口服药联合使用。二甲双胍作用于肝脏,降低葡萄糖的合成,使葡萄糖的吸收利用增加,其在降糖作用上还具有多靶点效应,如激活蛋白激酶,提高胰岛素的敏感性,减少环磷酸腺苷的形成,以抑制葡萄糖生成酶的合成[15]。同时,其在使用过程中可抑制糖异生并增加胰岛素介导的外周葡萄糖利用率,因此,降糖效果良好,长期安全性较为稳定[16-17],不会导致低血糖发生,还有一定的减肥作用[18]。此外,有证据显示二甲双胍能够减少尿白蛋白排出,具有保护肾脏功能的作用[19]。相比二甲双胍的同类药物苯乙双胍,流行病学研究显示,二甲双胍在治疗T2DM中极少引起乳酸中毒现象,发病率低至6/100 000(每年)[20]。二甲双胍在T2DM治疗中对降低患者空腹血糖和餐后血糖均具有显著效果,同时能使糖化血红蛋白平均降低1.5%左右,即使单独给予二甲双胍亦可获得良好的临床效应[21]。研究表明,二甲双胍治疗T2DM的同时结合健康的生活方式能更加有效地降低血糖水平,在不导致不良反应的情况下,适量增加使用剂量,或者增加使用次数其降低和稳定血糖的效果更佳,可有效预防糖尿病并发症的发生[22]。二甲双胍推荐起效最小剂量为500 mg/d,最佳功效剂量为2 000 mg/d,而成年患者的最大推荐剂量为2 550 mg/d[23]。

2.2 磺酰脲类降糖药 磺酰脲类药物治疗糖尿病已有50余年历史,胰腺β细胞膜表达磺酰脲类药物受体,该受体与ATP敏感的钾通道相偶联,磺酰脲类药物结合受体,抑制钾离子外流,导致细胞膜去极化,引起胰腺β细胞生理功能发生改变,促进胰岛素分泌[23]。使用磺酰脲类药物会导致体质量增加,这是比较显著的不良反应,磺酰脲类药物也可能因β细胞失效而失去降血糖的疗效[24]。磺酰脲类药物可能会引起严重低血糖发生,此不良反应可能在老年人或肾功能受损患者中比较常见,这在一定程度上限制了磺酰脲类药物的广泛使用[25-26]。

2.3 噻唑烷二酮类降糖药 噻唑烷二酮类药物是治疗T2DM的经典口服降糖药,通过作用靶点在肌肉、脂肪和肝脏组织中的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs),是经典的增加胰岛素敏感的药物,既往所指的胰岛素增敏药即此类药物。噻唑烷二酮类药物作用于靶器官PPARs,下游基因转录被启动,葡萄糖转运子和c-Cbl基因表达增加,使靶细胞摄取利用外周组织的葡萄糖,降低血液中葡萄糖水平,糖脂代谢紊乱得以改善,从而起到治疗T2DM的作用[27]。第一代噻唑烷二酮类药物包括曲格列酮、恩格列酮与环格列酮,这几种药物降低血糖的效果显著,但存在诸多不良反应,如某些患者在使用过程中可能导致肥胖,加剧心力衰竭等,因此第一代药物已经基本被淘汰退市[28]。目前,应用于临床的噻唑烷二酮类药物主要为第二代,代表药物为罗格列酮和吡格列酮,其临床疗效显著,能够很好改善T2DM患者的胰岛素抵抗,恢复糖脂代谢,同时能改善高血糖引起的心脑血管疾病,且具有显著效果。目前,临床对吡格列酮与罗格列酮降低血糖的作用机理研究已比较全面,同时也发现该类药物的其他药理作用,如降低血浆三酰甘油等,因此,罗格列酮和吡格列酮在未来仍有较大的应用前景[29]。

3 治疗T2DM新药

3.1 胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RA) 胰高血糖素样肽-1(GLP-1)是一种参与维持葡萄糖稳态的天然多肽,由肠道内葡萄糖增加而诱导神经内分泌细胞分泌,能够促进胰腺β细胞表达分泌胰岛素,使α细胞表达分泌胰高血糖素受到抑制,能增加饱腹感,延缓胃排空,降低进食欲望,减少食物摄入[30]。GLP-1是二肽基肽酶-4(DPP-4)的底物,生理条件下被DPP-4迅速酶解,导致GLP-1在体内的维持时间很短[31]。GLP-1 RA功能与GLP-1相似,能够刺激胰腺β细胞分泌胰岛素,但对DPP-4具有抗性,不会被酶解。除此之外,GLP-1 RA能够降低糖化血红蛋白水平,但不会导致低血糖的风险,其多效性作用还体现在改善血压、血脂及减轻体质量方面。GLP-1 RA治疗糖尿病同时有良好的减重作用,研究显示,3组超重、肥胖、严重肥胖的T2DM患者在接受GLP-1 RA治疗3～29周后,体质指数均显著下降[32]。尽管GLP-1 RA在治疗T2DM中有诸多益处,但诱发胃肠不适是其最为常见的不良反应,有报道称GLP-1 RA的使用增加了胰腺炎和胰腺癌的发生风险[31]。目前上市的常见GLP-1 RA主要为利拉鲁肽、艾塞那肽、利司那肽等,具有相似的药理作用[33]。

3.2 DPP-4抑制剂(DPP-4i) DPP-4是一种丝氨酸蛋白酶,主要在肠道细胞膜上表达分布,在胰腺、肝脏和胸腺中也有少量表达,其主要作用是通过酶解GLP-1和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP),使GLP-1和GIP减少。DPP-4i通过特异性抑制DPP-4,使GLP-1和GIP的降解减少,使GLP-1和GIP的水平提高,发挥降血糖的作用[34]。DDP-4i的使用可增加肠道中GPL-1和GIP浓度,从而改善空腹和餐后血糖浓度。GIP表达分泌在进食数分钟后即可发生,其作用是促进β细胞增殖分化并诱导胰腺β细胞表达分泌胰岛素[35]。在血液循环中GPL-1和GIP被DDP-4快速降解,从而导致其促胰岛素分泌功能显著降低,而DDP-4通过竞争性结合DDP-4活性部位,从而抑制其酶活性,增加GPL-1和GIP在血液循环中的水平,维持胰腺β细胞的功能,促进胰岛素分泌[36]。西格列汀、沙格列汀、维格列汀、利格列汀、阿格列汀、吉格列汀和替格列汀等是已经上市的DPP-4i药物,对于肝功能不全患者不推荐使用西格列汀,禁止使用维格列汀[37]。对于肝肾功能不全的T2DM患者,可使用利格列汀,其主要经胆汁由肠道排出体外,经肾脏排泄的量约为5%,不会产生较大的不良反应[38]。

3.3 钠葡萄糖转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂(SGLT-2i) SGLT-2是一种转运蛋白,主要表达于肾近端小管,其作用是介导葡萄糖在肾小管的重吸收,研究表明SGLT-2在T2DM患者中表达高于正常人,从而导致血糖浓度升高[39]。肾脏中葡萄糖的重吸收大约90%由SGLT-2介导,进食后血糖浓度迅速上升,肾脏中的葡萄糖重吸收也随之增加,当血糖浓度超过肾脏重吸收负荷时,有些T2DM患者中的尿液葡萄糖浓度增加,导致尿糖[40]。在T2DM患者中,肾脏葡萄糖的重吸收增强会加剧患者血糖的升高。SGLT-2i通过抑制SGLT-2对葡萄糖的重吸收,导致葡萄糖随尿液排出,从而使血糖降低[41]。大量SGLT-2i对血压、体质量的研究证实:SGLT-2i不仅能持续降低血糖,还能降低血压与体质量。其减轻体质量作用可能与葡萄糖随尿排出引起的热量损失有关[42]。有研究报道,SGLT-2i在治疗患有T2DM的肥胖患者的临床试验中,患者体质量下降2～4 kg[43],因此,SGLT-2i适用于T2DM的肥胖型患者。SGLT-2i的降血压作用则是与排泄葡萄糖引起渗透性利尿,从而减少血容量有关[39]。此外,SGLT-2i还能降低心血管事件的发病率和病死率,心力衰竭患者使用SGLT-2i获益也愈发明显。SGLT-2i主要不良反应是增加女性患者的念珠菌性阴道炎发生风险(发生率增加6%),增加男性患者生殖系统炎症的发生率。此外,有研究显示,SGLT-2i还有增加糖尿病酮症酸中毒的风险,但这种不良事件发生率极低且可预测和预防。目前,已上市的SGLT-2i有达格列净、恩格列净、卡格列净等。

4 小结与展望

随着人们生活水平的提高,T2DM发病率在全球范围内逐年上升,仅在我国就有约1.3亿T2DM患者,其慢性并发症以心脏、脑、肾、视网膜等为主要靶器官,急性并发症如糖尿病酮症酸中毒、糖尿病非酮症高渗性昏迷等,严重危害人们的身心健康,降低人们的生活质量,引发极大的社会关注。T2DM的主要病理特征为胰岛素抵抗,导致葡萄糖不能被人体充分摄取利用,致使患者血糖升高,因此治疗T2DM的关键是如何逆转患者胰岛素抵抗和降低血糖。

治疗T2DM的经典药物如二甲双胍、磺酰脲类药物和噻唑烷二酮等。二甲双胍是治疗T2DM的一线口服药物,其主要作用是抑制肝糖原的产生与提高胰岛素的敏感性,从而达到降低血糖的作用。二甲双胍主要不良反应包括腹痛、皮疹、头痛头晕、周身乏力等症状;磺酰脲类药物主要作用是促进胰岛素分泌,提高葡萄糖的利用,起到降低血糖的作用,其不良反应主要为低血糖、体质量增加和消化道不适等;噻唑烷二酮类药物主要通过增加周围组织(骨骼肌、肝脏、脂肪组织)对胰岛素的应答反应的敏感性,从而增加肌肉对葡萄糖的利用达到降低血糖的效果,其不良反应是可能导致体质量增加,加剧心力衰竭。在T2DM的传统治疗基础上进行新型药物的研发应用,以期弥补传统药物的不足,目前已上市并已稳定应用的新型药物包括GLP-1 RA、DPP-4i和SGLT-2i等,其作用机制各异。GLP-1 RA通过激活GLP-1受体,增强胰岛素分泌,抑制胰高血糖素分泌,从而达到降低血糖作用。GLP-1 RA在降低血糖的同时还有减轻患者体质量、调血脂、抗炎和抗动脉粥样硬化作用。DPP-4i作用机制和效果与GLP-1 RA类似,其作用是抑制DPP-4降解内源性GLP-1的作用,能增加胰岛素分泌,间接达到降低血糖的作用;SGLT-2i除降糖疗效确切外,在减重、降压、调节血脂、降尿酸和心肾保护方面的优势尤为突出,是口服降糖药的“跨界明星”。

目前治疗T2DM的常规药物,根据上市时间将药物分为经典药物及新药。不论是经典药物还是新药,在治疗T2DM效果方面都具有明确的降糖作用,由于作用靶点的差异,不同类型药物的作用机制、起效时间、药效强度及药物不良反应等有所差异。因此,在用药时应采取个体化给药,根据空腹、餐后血糖,以及患者体质量、血脂、血尿酸、心肾功能、疾病伴发情况等选择不同药物或联合多种药物进行治疗,以期增强治疗效果、相互抵消药物不良反应及更好保护靶器官。希望本综述能够为临床医师和药物研发工作者提供帮助,对T2DM治疗药物有更广泛、深入的认识。

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