深低温停循环发展历史与脑保护策略研究进展

吕 喆，张义和，赵 荣

深低温停循环（deep hypothermic circulatory arrest, DHCA）是一种基于低温可以降低组织代谢理念，达到组织保护目的的技术。由于脑是人体对缺血缺氧最敏感的器官，因此这种技术对脑保护作用更具有重要意义。DHCA 作为心脏大血管手术中一项脑保护策略，临床应用已超过70 余年。在此期间，DHCA 带来的不良后果被逐渐认识,亟待解决。提高停循环温度及联合其他策略成为心脏大血管手术期间脑保护策略的新的热点。因此，本文对DHCA 技术发展、原理、主要不良后果及联合其他技术脑保护方面做一综述。

1 深低温停循环发展历史

DHCA 技术是一项在体外循环条件下将机体温度降至18℃左右，然后停止体外循环，低温提供的低代谢可以保证在心脏主动脉等大血管手术期间安全的停止循环[1-2]，达到保护重要脏器功能的目的，同时也为术者提供一个相对干净无血、整洁的手术视野，以及减少妨碍操作视野的器械，便于手术操作。在完成手术部位操作后，重新开放体外循环通路将机体逐渐复温至正常温度，再脱离体外循环恢复机体正常循环通路。DHCA 技术主要用于主动脉夹层、复杂先天性心脏畸形矫正、肺栓塞、主动脉瘤行大血管置换等复杂手术中[1]。1953 年DHCA 技术被首次报道用于房间隔缺损矫正手术治疗中，Lewis 等在随后的29 例手术治疗中使用相同的停循环保护技术，取得较为满意的临床效果。1975 年Griepp 首次在主动脉弓部手术中应用DHCA 技术，成功的进行了主动脉弓部重建。随着DHCA 技术在临床应用的成功实践，这项技术快速发展、全面普及，成为心脏大血管手术中不可或缺的一项脏器保护技术。

2 DHCA 脏器保护理论基础

缺血缺氧状态下人体各组织发生不可逆损伤，尤其是对于脑组织而言，这一点表现的更为突出。大脑仅占体重的2%，但在静息状态下耗氧量却占机体总量的20%左右，且大脑与其他器官不同，没有葡萄糖储备[2]，因此在缺血缺氧条件下脑细胞坏死、凋亡更加显著。心脏作为全身血液循环的“泵”，节律性跳动推动血液流经全身，维持正常的血液循环满足全身组织代谢[3]。心脏大血管手术中正常的血液循环状态被迫中断，缺血缺氧导致组织损伤，而脑组织尤其严重，因此，脑保护成为亟待解决的临床难题。

研究发现体温每下降1℃，人体组织细胞代谢率下降5%～7%，在18℃时，细胞代谢率可降至正常温度时代谢率的25%[2]。然而，温度进一步降低并不会降低代谢率，相反会导致脑损伤[4]。低温状态可以保护脏器功能，延长细胞发生不可逆性损伤的安全时限，增强组织对于缺血缺氧状态的耐受。DHCA 可通过多种途径保护器官功能，研究表明在缺血缺氧期间降低温度可减缓葡萄糖分解、乳酸生成和钙离子释放等，并且有利于再灌注过程组织细胞正常生理功能的恢复[2]。总而言之，DHCA 基于低温可降低氧耗和组织代谢这一理念，达到对组织广泛而确切的保护作用。在心脏大血管手术中，脑组织由于其高耗氧率及高代谢率限制了手术的进行，而DHCA 恰好解决了这一问题。然而在临床实践中，随着DHCA 应用的增加，深低温对机体损伤及术后恢复所带来的负面影响逐渐显现，引起临床医生的重视。其中术后凝血功能障碍、神经功能障碍及术后肾损伤成为临床关注的重点。

3 DHCA 主要不良后果

3.1凝血障碍 随着临床应用的增加，深低温容易诱发凝血功能障碍这一弊端被逐渐发现[2]，可导致术后大量出血[5]。体温每下降1℃，凝血酶原时间（prothrombin time, PT）和部分凝血活酶时间（partial thromboplastin time, PTT）可延长5%～7%，当PT延长大于18 s，活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）大于60 s 即可发生凝血功能障碍[6]。低温状态下有关酶活性的改变和停循环状态下血流动力学的改变，刺激血管内皮细胞激活凝血系统可导致弥漫性血管内凝血等严重凝血功能障碍。降低温度与凝血障碍的发生呈现出明显的相关关系，研究证实提高停循环时的温度可降低血管内皮功能障碍导致凝血功能障碍的发生[7-8]。

3.2神经功能障碍DHCA 过程中大脑血流中断，虽然脑组织代谢率降低，但仍处于相对缺血缺氧状态，缺血缺氧导致细胞结构及功能受损。尽管随着体外循环技术和手术技术的进步，然而在需要循环停止的主动脉弓部手术中脑组织损伤发生的比例仍然很高[4]，带来的不良后果是术后神经功能障碍[8]。临床上将术后神经功能障碍分为：永久性神经功能障碍（permanent neurologic dysfunction, PND）和暂时性神经功能障碍(temporary neurologic dysfunction, TND)。PND 系脑血管栓塞所致，即脑梗塞，影像学检查显示有明确的梗死灶；TND 为术后苏醒延迟，意识不清、谵妄、淡漠等，而头颅影像学检查无阳性病灶[9]。Damberg 等[10]最近报道了他们使用DHCA 的治疗结果，此研究纳入了613 名患者，并进行了（3.8±3.4）年的长期随访观察，结果发现TND、PND 发生率分别为5.1%和2%。神经功能障碍发生的主要影响因素是缺血时间[8]。因此尽量缩短手术过程中完全停循环时间和及时给予脑部灌注显得尤为重要。

3.3术后肾损伤急性肾损伤是低温停循环后最常见的主要并发症之一。有学者研究发现DHCA后肾损伤发生率约为60%[11]。临床研究发现术后急性肾损伤的发生是术后患者死亡的独立危险因素，与患者死亡密切相关[12]。低温会加速肾小管损伤的发生，进而增加凝血相关疾病和全身炎症反应发生的风险，包括低流量灌注、神经体液机制激活、缺血-再灌注损伤、氧化应激、炎症反应、肾毒素和机械因素等共同参与了术后肾损伤的发生[13]。术后肾损伤的发生延长患者术后重症监护时间并且造成患者整体预后不佳[14-15]。然而，目前对于低温停循环相关急性肾损伤病理机制和最佳治疗方案度还没有明确共识，期待进一步的研究与总结。

4 低温联合其他技术

随着DHCA 技术在临床中的广泛应用，深低温导致的凝血功能障碍、神经功能障碍和术后肾损伤等逐渐被发现，引起广泛关注成为需要解决的重点难题。为积极控制术后有关并发症，人们开始探索各种延长DHCA 安全时限的措施，降低术后不良后果的发生。采用中度低温及联合顺行或逆行脑灌注是常见的方式，如今中度低温联合脑灌注进行脑保护已经成为各中心较为常用的脑保护方式。

4.1中低温停循环（moderate hypothermic circulatory arrest，MHCA）随着脑保护策略及脑部灌注方式的发展进步，温度不再是需要严格控制的因素[16]，并且深度低温造成的机体损伤和术后恢复带来的负面影响越发明显，MHCA 被尝试使用。来自主动脉外科领域的一项共识对低温进行了分类：①超深低温（温度 ＜ 14℃）；②深低温（14.1 ～20 ℃）；③中低温(20.1 ～28.0℃ )；④浅低温（28.1 ～34.0 ℃）[17]。早在1982 年，有学者就首次尝试使用中度低温（24℃）下进行停循环，结果显示手术死亡率显著降低，术后并发症明显减少[18]。一项动物实验研究也佐证中度低温的安全性，研究发现MHCA 不会增加脑损伤的风险并且考虑到 DHCA 对凝血系统的严重不良影响，MHCA 更适合临床实际应用[19]。近期一项包含14 项观察研究，共纳入4 142 例患者的荟萃分析，探讨了DHCA 与MHCA 对主动脉弓术后肾功能损伤的影响，结果表明MHCA 显著降低肾损伤的发生率[14]。在临床应用中，MHCA 越来越多应用到临床并且被证明是一种较为安全和有效的停循环管理策略[7,20-21]。有研究纳入221 例接受主动脉弓置换手术患者，深度低温组（n= 78）与中度低温组（n= 143）相比，深度低温是院内死亡的独立相关因素（7.7%vs. 0.7%,P＜ 0.05)，并且DHCA 体外循环时间更长[（154±62）minvs.（140±46）min，P＜ 0.05][22]。另外一项通过倾向匹配最终纳入1 338 例患者临床资料的研究中，同样验证了MHCA 的良好保护作用，认为 MHCA是主动脉全弓置换手术的有效策略[23]。然而，现有的研究表明并非MHCA 在所有方面均展现出良好的应用效果[24]，但总体来看临床上倾向于采用中度低温策略[25]。国外一心胸外科中心自1995 年1 月至2016 年6 月长达20 年经验总结，自2011年以来MHCA 临床上的应用显著增加，并且在2016 年成为该中心的首选策略，应用范围存在明显扩大趋势[26]。与之类似，欧洲一项关于主动脉弓部手术期间脑保护策略的调查研究显示，多数中心停循环灌注温度维持在22℃～26℃之间，仅仅只有约三分之一的中心使用较低的温度[27]。随着在主动脉弓部手术中体外循环理念进步和脏器保护策略发展，停循环温度朝着中度低温方向发展呈现出明显趋势。

4.2脑灌注保护策略 20 世纪70 年代DHCA 技术首次成功应用于主动脉弓部手术，这一成功实践表明，利用低温停循环技术可以使得主动脉弓置换术后死亡率控制在一个可接受范围内。然而单一的低温停循环脑保护不能提供充分的脑保护，而脑灌注保护策略的联合应用提高了安全性。低温停循环和辅助脑灌注是主动脉弓部手术中的重要脑保护策略，包括[2]：①DHCA；②顺行性脑灌注（antegrade cerebral perfusion, ACP）；③逆行性脑灌注（retrograde cerebral perfusion, RCP）这几部分。选择性脑灌注进行脑保护，其他部位低温停循环，神经系统功能障碍发生率明显下降。DHCA、DHCA 伴ACP、DHCA 伴RCP 和MHCA伴ACP成为临床上常用的四种主要的脑保护策略[24,28]。Ueda 等[29]最早报告了经上腔静脉连续RCP 联合DHCA 进行脑保护，使得停循环的安全时限大幅度提高。RCP 的主要优点是能够在停循环期间维持脑的低温并能清除动脉回路中的栓子。Mills 在1980 年使用这项技术成功的治疗了体外循环期间产生的空气栓塞[30]。然而后续研究却发现由于人体颈内静脉内可能存在的静脉瓣，导致仅有少量的血液注入上腔静脉穿过脑组织的毛细血管，并且灌注导致脑水肿、脑奢灌的发生逐渐被报道，现在大多数学者认为RCP 似乎不能提供有效的脑灌注[30]。ACP 作为一种更加符合生理灌注的脑灌注方式。成熟的ACP 技术出现于上世纪末，由Bachet 等人成功有效的应用于临床实践[30]，目前ACP 被大多数学者所支持有着比较明确的保护效果，在临床应用中占据着优势。ACP 伴MHCA 能够为进行主动脉弓手术的患者提供充分的神经和脏器功能保护[24]。ACP 依照进行灌注血管的不同可分为单侧顺行脑灌注（unilateral ACP, u-ACP）和双侧顺行脑灌注（bilateral ACP, b-ACP）。大脑的血供来源于双侧的颈内动脉和椎动脉，四支血管在颅底交汇构成基底动脉环(Willis 环)，Willis 环通畅与否是决定选择何种灌注方式的一个重要因素[25]。u-ACP 灌注方法相对简便且对手术视野干扰小，但其面临的主要问题是单侧脑灌注能否提供充分的血液流量。b-ACP 是一种更接近生理状态且左右脑灌注充分平衡的方式，但需要更多的插管，这增加了手术操作的复杂程度。在大多数研究中，比较u-ACP 和b-ACP 的研究没有显示术后PND、TND 或早期死亡率的差异[31-33]。全面评估患者术前情况，必要时通过超声、血管造影等方法评估脑供血血管及Willis环的血流情况，当存在严重椎动脉狭窄、严重动脉硬化等单侧灌注不良情况存在时，积极采取b-ACP 是个正确的选择，可达到较为满意的脑保护效果。

5 总结与展望

DHCA 是心脏大血管外科手术中一项古老的保护手段，这项技术提供了一个无血、干净的手术视野并且能够在停循环期间保护大脑等重要脏器的功能。随着体外循环理念及手术进步，采用MHCA 成为临床普遍趋势，但仍需更多研究来进一步证实。DHCA/MHCA 结合辅助脑灌注技术表现出良好临床应用前景。在临床实际应用中应评估患者血管情况、损伤累及程度等选择合适的灌注方式，保证患者充分脑灌注进行脑保护，这也是未来研究需要聚焦的方向之一。

总体来看，DHCA 是一种较为有效的脑保护技术，但同时其带来的弊端值得关注。停循环时的温度和脑灌注对脑保护至关重要。期待深入研究进一步探究不同温度停循环下对术后的影响。在复杂的心脏大血管外科手术中应个性化选择停循环方式，实施良好的脑保护策略使患者受益。