心脏手术后谵妄的危险因素及预防

袁 桃，岳建明，周荣华

目前，我国心血管疾病患病率持续上升，位居全民死亡原因首位，给医疗卫生系统和社会经济带来沉重负担。根据2021 年中国生物医学工程学会体外循环分会发布的数据白皮书，我国心血管外科年手术量超过27 万例，其中心肺转流（cardiopulmonary bypass, CPB）下手术超过17 万例[1]。随着心脏外科及CPB 技术的发展，患者术后结局得到显著提高。尽管如此，术后谵妄（postoperative delirium, POD）在心脏手术患者的发生率为14%～50%, 显著增加术后总体并发症率和死亡率、非计划ICU 入住率、住院时长及开支[2]。因此，深入探讨心脏手术POD 发病机制、相关危险因素及防治措施，对于指导临床预防和改善患者预后具有重要意义。

1 POD 的定义与发病机制

1.1POD 的定义 谵妄是一种以注意力和认知的急性紊乱为特征的疾病，无法用先前存在的神经认知障碍或严重唤醒能力下降来解释。其中，注意力改变的常见特点包括不能引导、集中、维持或转移注意力，而认知紊乱主要表现为记忆受损、定向异常或感知障碍[3]。POD 为外科术后1周内或直到出院(以先发生者为准)在医院内发生的谵妄，并符合《精神疾病诊断与统计手册》第五版（diagnostic and statistical manual of mental disorders-5, DSM-5）的诊断标准[4]。在考虑诊断POD 时，应注意与术后躁动和苏醒期谵妄等相鉴别。根据临床表现不同，POD大致可分为三种类型，即高活动型、低活动型和混合型，其中低活动型最为常见（约占50%）且易被漏诊[5]。

1.2心脏手术POD 的发病机制 心脏手术后神经系统并发症是由多种诱因共同作用所致，包括微栓塞、低灌注和全身炎症反应综合征等[6]。微栓塞在心脏手术POD 的发生中起着重要作用，其中微栓子的来源主要包括主动脉插管导致的动脉粥样硬化斑块碎片、心脏切开手术中回吸入CPB的术野脂肪微粒以及由氧合器引起的微气泡（由于气体流量过大或来自心腔的残余空气导致跨膜压力增加）[7]。此外，手术创伤和术中失血引起外周血炎症并破坏血脑屏障，进而导致中枢抗炎反应，其中包括乳酸反应增加了前列腺素原D2 的释放并通过突触抑制导致谵妄[8]。POD 的发病机制尚未完全阐明，需更多的研究进一步证实。

2 POD 的诊断

2.1谵妄的诊断标准 目前，POD 的诊断通常以美国精神病学会DSM-5 或《疾病和有关健康问题的国际统计分类》第十次修订本(international statistical classification of diseases and related health problems-10, ICD-10）中的相关标准为金标准。根据DSM-5，符合以下五项即可诊断POD：①注意和意识障碍；②该障碍发生于较短时间内，表现为注意力和意识状态（与基线相比）的改变，且其严重程度有波动（在1 天内）；③同时伴随有认知障碍；④注意和意识障碍以及认知障碍并非出现在觉醒水平严重下降的条件下（包括昏迷），用其他已诊断或逐步进展的神经认知障碍亦无法解释；⑤临床资料表明，此种障碍直接源于其他器质性疾病、物质中毒、药物滥用或戒断、或多种病因共同作用。由于该标准诊断较为复杂，建议由精神科专业医生实施，未经专门训练的非精神专业的医师和护士不易掌握。在诊断POD 的同时，应对其严重程度进行评估，包括谵妄强度和持续时间。

2.2谵妄的评估方法1990 年，Inouye 等根据DSM-3 中谵妄的诊断标准编制了意识模糊评估法（confusion assessment method, CAM），适合非心理卫生专业的临床和研究人员使用[9]。3 分钟谵妄诊断量表（3 minutes delirium diagnostic scale,3D-CAM）参考CAM 简化而成，由于问题条目少、操作简单和耗时短等优点，在我国心脏手术POD 的诊断中被广泛使用，具有良好的应用前景[10]。ICU 意识模糊评估法（confusion assessment method for ICU, CAM-ICU）与重症监护谵妄筛查量表（intensive care delirium screening checklist,ICDSC）均是筛查ICU 患者谵妄的准确工具，其中CAM-ICU 针对内科ICU 和机械通气患者的评估具有更高的特异性[11]。CAM-严重程度量表（confusion assessment method-severity, CAM-S）对与谵妄相关的重要临床结局具有很强的心理测量特性和很高的预测效能[12]。目前更多的评估量表正在被开发和验证中，临床工作中应根据患者实际情况决定采用合适的量表进行谵妄评估。

3 心脏手术POD 发生的危险因素

3.1患者相关危险因素POD 的常见易感因素包括高龄、生理储备下降（认知储备、功能储备和营养储备）、多种合并症、药物或酒精依赖、以及遗传因素（如ApoE4 基因型）等[13]。研究发现,虚弱可促使心脏手术患者POD 发生风险增加4.9倍，且虚弱和POD 共存可导致术后1 年死亡的可能性增加30.2 倍[14]。近年来，神经精神磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）已被越来越多地用于POD 发生机制和发病预测相关的研究。在控制年龄、性别、血管合并症和术前一般认知表现后，术前MRI 中小脑、海马、丘脑和基底前脑的弥散张量成像异常与POD 的发生率和严重程度相关[15]。与心脏手术POD 相关的术前合并症包括抑郁、卒中或短暂性缺血发作史、糖尿病、慢性肾脏病、听力损害、心房颤动和心力衰竭（射血分数≤30%）等[16]。术前实验室检查和评估量表结果异常也与POD 的发生相关，如高血清肌酐和低白蛋白水平、较低的简易精神状态评定量表（mini-mental state examination, MMSE）评分和较高的欧洲心脏手术风险评估系统(European heart surgery risk assessment system, EuroSCORE)评分[17]。

3.2外科手术相关危险因素与非心脏手术相比，心脏手术似乎与大脑中更广泛区域（不局限于海马）的异常影像学改变有关[18]。研究显示，POD 的发生与心脏手术类型无明显相关性，而与手术时间延长显著相关[19]。一项数据库研究发现，在EuroSCORE 评分为中风险的患者中，接受常规外科主动脉瓣置换术的POD 发生风险显著高于经股动脉导管主动脉瓣置换术[20]。关于胸腔镜辅助与开放心脏手术、经导管与经心尖入路主动脉瓣膜置换术POD 的比较迄今尚较少，亟需大型前瞻性临床研究进行论证。

3.3CPB 及麻醉相关危险因素 一项回顾性研究发现，CPB 下冠状动脉旁路移植术患者的POD 发生率显著高于不停跳冠状动脉旁路移植术（21.2%vs. 12.5%，P= 0.036），多因素分析发现CPB 是心脏手术POD 的独立危险因素（P= 0.038）[21]。CPB 时间延长与POD 发生相关[19]。低温CPB 与脑血流量-血压自动调节受损相关，且在复温期间（尤其是复温速度过快、复温超过37℃），脑血流自动调节功能受损尤为显著，这可能促使了POD 发生[22]。另有研究发现，深低温停循环心脏手术中，复温可导致脑电爆发-抑制，后者与POD 发生相关；如果循环停止前无爆发-抑制现象发生，复温期间是通过脑电监测预测POD 的最早时机[23]。最近的一项荟萃分析发现，与低温CPB 相比，采用常温CPB、尤其当维持平均动脉压 ＞ 70 mmHg，可降低心脏手术患者术后神经认知功能减退的风险[24]。此外，CPB 期间混合静脉血氧饱和度低于75%的持续时间和液体超负荷是老年心脏手术患者POD 发生的独立危险因素[25]。

大多数心脏手术需在全身麻醉下完成，各种麻醉技术和麻醉药物的使用可能与POD 的发生相关。苯二氮卓类、抗胆碱类和阿片类药物的使用与POD 的发生率呈正相关[15]。一项荟萃分析表明，与全凭静脉麻醉（total intravenous anesthesia,TIVA）相比，吸入麻醉似乎能对CPB 心脏手术患者提供更好的脑保护作用[26]。然而，最近的一项随机对照研究显示，吸入麻醉与TIVA 心脏瓣膜手术患者的POD 发生率无显著差异（18.7%vs.22.4%,P= 0.231）[27]。

3.4术后危险因素POD 的发生与术后较高的血清乳酸和肌酐水平以及较低的平均动脉压（mean arterial pressure, MAP）和动脉pH 值显著相关[28]。强有力的证据水平表明，术后心律失常（如心房颤动）、机械通气时间延长和低氧血症与CPB 心脏手术POD 的发生相关[19]。镇静药物（化学约束）或约束装置（物理约束）增加心脏术后ICU 患者POD 发生风险[30]。

4 心脏手术POD 的预防

4.1非药物预防策略通过对围术期危险因素的准确识别，心脏手术POD 可被预防。为了最大限度地降低POD，术前积极识别和处理合并症、认知障碍、精神疾病和血糖异常等是必要的。基线局部脑氧饱和度测量（ ＞ 50%或≤50%）可优化围术期风险分层，并指导适当的防治策略以降低POD[29]。目前的证据表明，基于术前CT 结合术中经食道超声心动图及主动脉周围超声评估升主动脉粥样硬化斑块，可进一步指导及优化主动脉插管策略和CPB 灌注技术，从而尽量降低卒中和POD 的发生[30]。

术前身体锻炼可增强老年患者身体机能，从而改善术后认知功能、降低POD，而术中脑电监测也可帮助预测POD。CPB 期间应实施靶向体温管理（常温CPB 且维持MAP ＞ 70 mmHg），对于POD 高危患者，建议缓慢复温（维持鼻咽温和CPB 灌注液温差不超过2℃），且鼻咽温不超过37℃[25-26]。术中经颅多普勒超声即时监测大脑中动脉流速，计算30 个连续配对MAP 和大脑中动脉流速值之间的连续移动Pearson 相关系数，以生成平均血流速度指数（mean flow index, Mx）,从而连续监测心脏术中脑血流自动调节功能，以个体化指导血压管理，即靶向调控Mx 以维持血压在脑血流自动调节功能的压力范围内（下限和上限之间），同时监测脑电双频指数可以在一定范围内预测CPB 期间的脑灌注水平，从而共同降低心脏手术POD 发生率[31]。此外，早期停止镇静和拔管也是预防心脏手术POD 的有效手段。

4.2药物预防目前关于右美托咪定用于预防POD 的研究尚存争议。一项荟萃分析的结果表明，围术期右美托咪定的使用与成年心脏手术患者POD 发生率的降低无关[32]。然而，在经过筛选的高危患者的研究中显示，心脏术中使用右美托咪定是降低POD 的有前景和安全的方法[33]。此外，异丙酚或右美托咪定联合对乙酰氨基酚在用于老年心脏手术患者术后镇痛的同时，可带来POD 减少的额外获益[34]。一项国际多中心随机临床试验表明，皮肤切开前使用氯胺酮并未减少接受大型心脏和非心脏手术的老年患者POD 的发生；同时，随着氯胺酮剂量增加，术后幻觉和噩梦显著增加[35]。

关于糖皮质激素能否通过抑制CPB 所致无菌性炎症反应而改善POD 一直是研究的热点。一项荟萃分析显示，围术期静脉使用糖皮质激素不能改善成年心脏手术患者POD 的发生率，并可能增加心肌损伤的风险[36]。抗精神病药物(如氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、喹硫平)有改善谵妄结局的潜力，可减轻谵妄症状[37]。

5 结论

POD 是心脏手术后一种常见的神经并发症，直接增加心脏术后并发症发生率、死亡率，加重医疗卫生负担。除了充分的临床和实验室检查外，精神影像学和体液生物标志物等检查方法也正处于研究和开发之中，诊断工具的进步和优化可以改善POD 的识别和风险分层。非药物措施，如危险因素识别与预防、术前CT 检查、术中脑血流和局部脑氧饱和度监测以及CPB 期间优化灌注及体温管理等，仍然是POD 预防的基石，而药物防治尚存争议。目前亟需高质量、充分有力的前瞻性随机对照临床研究以确定安全有效的POD 预防方法。