动态对比增强磁共振成像定量参数及影像组学特征早期预测乳腺癌新辅助化疗疗效的研究进展△

何春，欧阳祖彬

重庆医科大学附属第一医院放射科，重庆 400016

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤[1]。早发现、早诊断是治疗乳腺癌和提高患者生存率的关键[2]。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）是指在手术或放疗前进行的全身化疗，具有缩小肿瘤、防止淋巴结转移、降低肿瘤分期的作用，从而使手术切除病灶更彻底，提高保乳率和长期生存率。乳腺癌是一种高度异质性的肿瘤，不同患者具有不同的生物学行为[2]。NAC 并非对所有乳腺癌患者均有效，而对于NAC 不敏感患者，需要及时更换化疗方案或尽早进行手术治疗，以改善患者的预后。因此，如何选择合理的化疗方案是临床面临的难题。如何预测乳腺癌患者对NAC 的敏感性、区分患者是否对NAC 有反应（尤其筛选出无反应患者）以及评估患者接受NAC 后是否能达到病理学完全缓解（pathological complete response，pCR），对于临床决策和优化个体化治疗方案至关重要[3-4]。临床迫切需要寻找更为有效的方法以早期预测乳腺癌患者NAC的疗效，监测患者对治疗的反应，以及辅助制订个体化治疗方案。

病理反应状态通常在NAC 后以术后病理检查结果为依据进行判断。研究显示，实体肿瘤在空间和时间上具有高度异质性，这限制了穿刺活检的应用，但给医学影像学技术带来了契机，医学影像学技术能够以非侵入性的方式捕捉肿块内的异质性特征[5-6]。目前，动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI）检查是评估乳腺肿块影像特征和预测乳腺癌患者NAC 后病理反应最准确的影像学检查方法[7]。常规影像学检查（如X 线、超声、平扫MRI）在临床应用中存在一定的局限性，而功能成像技术可以描绘肿瘤的生物学特征[8-9]。DCE-MRI 通过直接注射对比剂或利用药代动力学模型进行灌注分析，可从分子水平上反映肿瘤血流动力学特征和血管分布状态，评价肿瘤内血管灌注变化及渗透功能，与病理检查结果的一致性较好[10-12]。

影像组学最初由荷兰学者Lambin 于2012 年提出，涉及医学图像中包含的影像组学特征的提取和量化，从医学图像中提取和分析肉眼无法识别的定量、理想、可重现的特征来获得更为客观、全面的信息，从而提高诊断准确度[4-5,13]。影像组学通过自动或半自动成像软件对医学图像进行定量分析，捕捉形状、纹理特征、异质性、灰度强度等组织和病变特征，为临床分析提供更多、更有用的信息[3,5,13]。影像组学一般包括图像采集与重建、病灶分割、特征提取与筛选、模型建立和特征分析4 个步骤[14]。在个体化医学新时代，影像组学信息、丰富的成像标志物可能有助于制订个体化治疗策略以及在临床实践中监测疾病进展[15]。将DCE-MRI 定量参数与影像组学特征结合，以早期评估乳腺癌NAC 疗效是目前临床研究的热点。本文对DCE-MRI 定量参数及影像组学特征早期预测乳腺癌NAC 疗效的研究进展进行综述。

1 DCE-MRI定量参数对乳腺癌NAC疗效的早期预测价值

实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）通常在临床试验中用于评估肿瘤大小的变化情况，以评估肿瘤对治疗的反应[6,16]。对于乳腺癌NAC 后筛孔样缩小的病灶，单纯依据肿瘤大小的变化难以准确判定肿瘤对治疗的反应，且治疗后肿瘤大小的变化通常比潜在的肿瘤功能变化（如血管化、血管通透性、细胞密度和新陈代谢改变）表现得更晚[6]。传统解剖成像仅能评估乳腺肿块的大小和形态，不能进行功能评价。DCE-MRI 定量参数可以通过动态监测对比剂在体内的吸收、代谢情况，获得血流动力学指标，以定量评估肿块的血流灌注情况，容量转移常数（volume transfer constant，Ktrans）、速率常数（rate constant，Kep）可定量反映病灶的血流动力学特征[17]。

目前，DCE-MRI 定量参数主要用于评估肿瘤病灶对NAC 的反应。Ktrans、血管外细胞外间隙容积 比（extravascular extracellular volume fraction，Ve）、Kep是早期预测NAC 病理学反应的良好指标，且预测效能较高[6,9,18]。DCE-MRI 定量参数通过分析对比剂在病变组织中流入及廓清情况，从肿瘤血流量、新生血管及管壁通透性等方面评价肿瘤病灶对NAC 的反应，并利用功能MRI 的各种参数制订更加个体化、功能化的反应评价标准，以获得更加准确、客观的评价效能。目前，功能MRI 已经被广泛应用于临床研究和早期临床试验中，以预测肿瘤对NAC 的反应[6,11,19-20]。

对于乳腺癌NAC 患者，化疗药物可引起病灶内血管数量、血流量及血管通透性改变，导致肿瘤血管内外对比剂浓度发生变化[11]。定量参数通过比较NAC 前后病灶血管内外对比剂的渗透情况来判断化疗效果，通过评估NAC 患者早期血流以及代谢情况来早期预测患者的最终疗效及5 年生存率[21]。DCE-MRI 检查诊断肿瘤新生血管生成情况的灵敏度较高，可以动态观察病灶的形态学变化及强化特征，检测肿瘤组织对化疗的反应及血流动力学变化，是预测NAC 疗效的首选成像方法，已被证明能早期有效预测肿瘤患者的pCR 情况[17]。NAC 早期（治疗2 个周期），Ktrans及Kep变化值可预测进展期乳腺癌患者NAC的最终疗效，但不同研究的结论不同。Ah-See 等[22]研究表明，Ktrans是病理反应的最佳预测因子。但也有研究认为，Kep的预测效能最高，其水平降低与阳性反应有关[11,21]。血浆容积分数（fractional plasma volume，Vp）目前不能评估及预测NAC 疗效。研究显示，DCE-MRI 定量参数可以较好地预测1～2 个NAC 治疗周期后的病理反应，并可对总体疗效和预后进行有价值的评估[6]。Ktrans、Kep可以评估局部进展期乳腺癌患者NAC 的疗效，二者在乳腺癌患者中普遍升高，是早期预测化疗疗效的良好指标，进展期乳腺癌NAC有效患者的Ktrans、Kep早期可降低1/3[6,11,19]。

目前，DCE-MRI 定量参数改变的病理生理机制尚未完全阐明，可能与化疗的微血管密度改变和抗血管生成作用有关[9]。一项生存分析结果表明，NAC 前和治疗2 个周期后的DCE-MRI 参数可以提供独立的预后预测信息，补充治疗前的传统预后因素（临床分期、分子分型等）信息，是预测长期无病生存期和总生存期的潜在生物标志物[20]。DCE-MRI 定量参数可以根据治疗前肿瘤的高灌注和/或高血管通透性预测患者的生存时间较短；NAC 治疗早期（治疗2 个周期），DCE-MRI 衍生的动力学参数（Ktrans、Kep）未降低的患者对治疗无反应；NAC 治疗2 个周期后Ktrans升高，表明患者的生存期缩短[20,23-24]。

2 影像组学特征对乳腺癌NAC 疗效的早期预测价值

近年来，影像组学被尝试用于预测、评估乳腺癌NAC 的疗效，成为目前临床研究的热点。基因组学分析表明，肿瘤的病理反应与肿瘤异质性有关，肿瘤异质性是反映患者预后生存的决定性因素。研究显示，影像组学特征与细胞水平的肿瘤异质性指数密切相关[13]。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）蛋白过表达以及良好的治疗反应与肿瘤的低异质性高度相关[7]。DCE-MRI 影像组学可以对肿瘤进行无创评估，与临床因素（年龄、分子分型等）和单纯影像学特征比较，DCE-MRI 定量参数结合影像组学特征在术前预测NAC 治疗反应的准确度更高[4]。有研究表明，从DCE-MRI 图像中提取的影像组学特征可以在术前预测肿瘤对NAC 的反应，有助于指导临床选择合适的治疗方案[4,15]。影像组学特征的发现、提取及应用，对NAC 治疗能否达到pCR 有较强的预测作用，在预测NAC 疗效和pCR 方面显示出较好的综合净效益，表明影像组学特征作为NAC 反应的预测因子具有很强的稳定性[4,17]。影像组学特征在预处理DCE-MRI 检查中，特别是对乳腺癌和背景实质增强（background parenchymal enhancement，BPE）特征进行提取和组合时，可表现出较高的预测效能，可能有助于临床对NAC 患者进行管理[3]。有研究建议将影像组学特征用于预测患者的治疗反应、生存期等，其与基因组学、转录组学和蛋白质组学特征直接相关[13]。T2 加权成像（T2-weighted imaging，T2WI）、弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、DCEMRI 的影像组学信号以及信号的组合均对NAC疗效和实现pCR 的可能性具有预测能力，其中组合预测效能最高[4]。有研究表明，影像组学与pCR的临床结果之间存在良好的相关性；影像组学和临床因素（分子分型等）的联合模型具有预测药物不敏感乳腺癌患者的潜力；根据影像组学特征和病理指标构建的诺模图可以有效预测NAC 治疗能够达到pCR 的患者，有助于预测未来特定患者对NAC 的治疗反应；DCE-MRI 的影像组学特征可在开始治疗前用于预测乳腺癌患者对NAC 的反应[25-26]。

3 基于DCE-MRI 定量参数图的影像组学对乳腺癌NAC 疗效的早期预测价值

研究表明，DCE-MRI 定量参数的放射学特征在预处理乳腺肿瘤扫描中可以作为有价值的图像标志物，这与肿瘤对NAC 的反应有关[3]。DCEMRI 定量参数不能反映肿瘤的空间异质性，因此在NAC 疗效评价中可能会遗漏重要信息。组织活检只能捕获一小部分肿瘤内部的异质性信息，但影像组学可以捕获整个肿瘤的异质性[13]。影像组学是将整个肿瘤作为研究对象，抓取整个肿瘤的内部信息，全面评估肿瘤内部的异质性。目前，基于DCE-MRI 定量参数图的影像组学早期预测NAC 疗效的研究较少，需要进一步研究证实其临床价值。

4 小结与展望

目前，尚未发现评价乳腺癌NAC 疗效的标准方法。虽然已经开发和测试了多种提取DCE-MRI特征的方法，但如何对预测NAC 疗效的DCE-MRI定量参数和影像组学特征进行最优组合尚未进行充分研究。在病例数量相对较少的情况下，DCEMRI 影像组学特征对NAC 的疗效具有中等预测效能，为定量特征识别和优化更准确可靠的影像组学标志物以及预测肿瘤患者的预后提供了有利证据，有助于个体化治疗方案的选择。此外，医师和影像组学工程师之间缺乏有效沟通以及图像采集和重建参数等技术的限制，是DCE-MRI 影像组学研究的难点。因此，需要不断尝试寻找更好、更科学的预测及评估乳腺癌NAC 疗效的方法。