邓运明教授治疗骨折延迟愈合病例数据挖掘及学术思想探析

熊 伟 程 凌 李华南 邓运明 李 松 邵子晨

（1 南昌市洪都中医院康复医学科，江西 南昌 330000；2 江西中医药大学附属医院骨伤科，江西 南昌 330006）

骨折发生后， 机体可通过外在治疗和内在的修复能力共同作用使受损的骨组织稳定性恢复到骨折前水平，甚至在某些情况下，骨组织的硬度能超过骨折前[1]。然而，5%～10%骨折患者的骨折愈合过程会受到阻碍，表现为骨折延迟愈合或不愈合[2]。 骨折延迟愈合的发生将给患者、患者家庭带来巨大的、多方位的负担。 研究表明，积极的干预可加速骨折延迟愈合[3]。当前，手术是骨折患者的主要治疗方案，如自体骨植骨术、更换内固定等，但手术创伤、术后再次发生骨折延迟愈合及高昂的手术费用是医者及患者都需要面对的问题。

江西骨伤名家邓运明教授是全国第四、 第五批老中医学术思想继承工作指导老师、 江西省国医名师、江西中医药大学教授、博士生导师，拥有40 余年的行医执教经验， 是江西地区具有名望的骨伤科专家。 笔者有幸通过江西省中青年骨干中医项目拜师邓教授，进行临床跟诊学习邓教授骨伤经验。 发现邓教授对骨折发病、预后及治疗见解独到，善于利用中药调理促使骨折延迟愈合患者快速恢复。 但仅凭跟诊难以全面总结邓教授用方精髓， 为更好学习继承邓教授治疗骨折延迟愈合学术思想， 本研究拟通过使用多种数据挖掘工具软件， 分析邓教授在骨折延迟愈合治疗中的思路和用药规律， 以期为临床工作及后续深入研究骨折愈合机制及骨折延迟愈合提供数据支持。

1 临床资料

1.1 一般资料

导出2015 年1 月—2022 年9 月邓运明教授所诊治的骨折延迟愈合病例信息。 本研究经过江西中医药大学附属医院医学伦理委员会审核同意（批件号：JZFYKYLL20211130126）。

（1）纳入标准：符合《坎贝尔骨科学》（2017 版）[4]中的相关诊断标准；具有至少2 次复诊记录的病例；治疗结局良好且中医四诊等信息记载详细的病例。

（2）排除标准：使用西药而非单纯中药治疗；运用颗粒剂而非传统中药汤剂； 以手术治疗为主的病例。

1.2 数据导出及整理

将符合上述纳入和排除标准的病例由2 位研究者通过江西省中医药大学附属医院信息系统进行筛选，筛选后通过姓名、住院号、门诊号进行统计，汇总后进行核对， 如出现异议通过与第三位研究者讨论的方式解决， 将最终整理的结果交由江西省中医药大学附属医院信息科对处方信息进行导出。 按照《中华人民共和国药典》（2020 版）[5]及《中华本草》（1999版）[6]进行药物名称规范，如“煅自然铜”“自燃铜”规范为“自然铜”，“延胡索”规范为“元胡”，“土虫”“地鳖虫”规范为“土鳖虫（䗪虫）”，“淮牛膝”“怀牛膝”规范为“牛膝”，将病例数据归纳整理成为“邓运明-骨折延迟愈合数据库”。

1.3 数据分析方法及软件工具介绍

采用Excle 软件将 “邓运明-骨折延迟愈合数据库”制作为药物矩阵；采用R 软件进行统计分析，使用arules 包的Apriori 算法对药物的关联规则进行分析，制作关联规则表；使用Cytoscape 软件对关联规则表及药物共现进行拓扑分析， 最终以网络图片形式展现分析结果； 使用R 语言的hclust 包对药物进行层次聚类，并通过ggtree 包进行美化，提取可能的新方组合，软件及版本如下。 见表1。

表1 软件及版本号

2 结果

2.1 基本情况

本研究共收集到69 例病例，共计得到方剂273条。病例中男47 例，女22 例；年龄20~75 岁，平均年龄（51.43±17.07）岁；复诊次数2~6 次。

2.2 骨折部位、舌脉及辨证分型

本研究纳入的69 例病例， 包括掌骨骨折8 例，尺桡骨骨折11 例，肱骨干骨折17 例，胫腓骨中下段骨折23 例，股骨干骨折9 例，跖骨骨折1 例。 对纳入病例的舌象、脉象进行统计，共得到舌象27 条，脉象13 条，其中舌象以舌质淡红、瘦舌、裂纹舌多见；脉象以涩脉、沉脉、弱脉多见，选取前5 条高频舌脉进行展示。见表2、表3。对纳入病例的初诊辨证分型进行统计，共得到证型12 种，其中以气滞血瘀、气血不足、肝肾亏虚多见，选取前5 的高频证候进行展示。见表4。

表2 舌象频次统计表

表3 脉象频次统计表

表4 辨证分型统计表

2.3 药物频次

对药物频次进行统计， 得到有效的药物名称共138 味，选择频数前10 的药物进行展示，包括当归、续断、骨碎补、红花等，其中当归、续断、骨碎补占比均大于50%， 将频数前10 的药物以图片进行展现。

见图1。

图1 频数前10 的药物展示图

2.4 性味归经

使用R 语言对药物四气、五味、归经进行统计分析，并将统计结果以雷达图的形式进行展示，其中四气以温、平为主，五味以甘、苦、辛为主，归经以肝、肾、脾、心为主，将纳入药物的性味归经以图片进行展示。 见图2~4。

图2 药物四气图

图3 药物五味图

图4 药物归经图

2.5 药物功效分析

使用Excel 软件整理药物的功效与主治，使用R语言worldcloud2 包对药物的进行统计， 其中药物功效以补肝肾，强筋骨为主，主治疾病以风湿痹痛，跌扑损伤为主， 将纳入药物的功效主治以图片进行展示。 见图5~6。

图5 药物功效图

图6 药物主治疾病图

2.6 组方规律

使用R 软件进行统计分析时， 采用arules 包的Apriori 算法对提取的数据进行关联规则分析， 构建了关联规则模型。 在此过程中， 设置最小支持度为10%、最小置信度为80%、最大前项为2，以及最小提升度为1。 计算后得到438 条数据，其中置信度在30%～100%，支持度在20%～69%，最大提升度为3.4。在关联规则分析中， 置信度和支持度通常用于评价关联组合的紧密程度， 而提升度则用于评价关联组合的有效性。 当提升度大于1 时，可认为该关联组合为正向关联。 通过对结果数据的反复比较核对，并依据临床用药的常规， 认为支持度及置信度均大于30%时，可被视为强关联组合。 进一步的筛选得到13条强关联对药组合和27 条强关联角药组合。 “骨碎补-续断”“骨碎补-续断-当归” 分别为最强关联对药、角药，将所得到的对药关联数据使用Cytoscape 软件进行拓扑演算，并以网络图形式展示。 见图7。 频次前10的强关联对药组合见表5，频次前20 的强关联角药组合见表6。

图7 对药关联数据网络图

表5 频次前10 的强关联对药组合统计表

表6 频次前20 的强关联角药组合统计表

2.7 中药共现网络

使用Cytoscape 将药物共现数据进行网络化，经拓扑计算后得到初始网络，共有药物节点135 个，关联边1 991 条。 经拓扑计算后得到度值（degree），以度值中位数作为筛选依据进行筛选，得到26 个药物节点，332 条边。 流程见图8。

图8 药物共现数据网络化流程图

对所得到的节点网络进行美化升级， 用颜色深浅对药物频次进行区分， 用连线颜色深浅及线的粗细代表药物之间关联性的程度， 最终得到核心中药共现网络图。 见图9。

图9 核心中药共现网络图

2.8 聚类及新方组合

使用R 语言hclust 包对频次数前28 的药物进行层次聚类分析，得到聚类图后使用ggtree 包进行优化升级，并以图片形式展示。 见图10。 得到方剂聚类组合4 个。 见表7。

表7 新方组合表

3 讨论

祖国医学中并无骨折延迟愈合的诊断， 但该病可被归类于“骨萎”[7]。 《黄帝内经》关于骨生理、病理的阐述：“肾主骨、生髓”“肾气乃伤，高骨乃坏”“是故血和则经脉流行……关节清利矣”“脾病不能为胃行其津液， 四肢不得禀水谷气……骨骼肌肉， 皆无以生”。 伤科典籍《世医得效方》认为骨折愈合过程包括“瘀去、新生、骨合”[8]。 邓教授从祖国医学对骨的认识出发，认为骨源自肾，其生长依赖先天肝肾之精、后天脾胃之气血滋养，当肝肾不足、脾胃不和、气血亏虚之时骨的生长发育亦受到影响，当骨折发生后，受损骨周围的经络受创， 局部经络失束， 气血难以沟通，或瘀阻于外周，或散佚于脉外[9]。 基于此，邓教授认为早期骨折治疗着重围绕接驳骨骼、 使骨的形态恢复原状，中期骨折治疗着重围绕经络的修复、贯通气血循行通道，后期骨折治疗围绕滋补肝肾、调理脾胃，使人体精气神充足，骨骼充分得到滋养。 但骨折后治疗的任何一期未达到预期目标， 则患者有极大可能发展成为骨折延迟愈合或不愈合。

目前，主要采用手术，包括扩髓、自体骨移植等术式对骨折进行治疗，不但费用高、创伤大，且术后仍有骨折延迟愈合发生的可能性[3]。 微创治疗上以富血小板血浆注射技术为代表，但该类治疗效果局限，治疗结局不稳定，且需要联合其他治疗方法[10]。 运用中医药对骨折延迟愈合进行治疗有一定效果， 也能降低患者的费用[11]。 邓教授从祖国医学角度出发，认为在骨折三期治疗过程中不同时期出现的问题，所造成的骨折延迟愈合的情况是多种多样的。 在骨折初期，主要问题是骨折未完全复位；骨折中期，可能是外伤后经络瘀滞导致不能复旧， 或者是外感邪毒湿热蕴结；而在骨折后期，可能是肝肾亏虚、气血不足等虚证为主。 在中药运用方面，应该明确患者疾病发生的内在原因，有针对性地选择治疗方法。 对于复位不当的情况，可以应用手法或手术进行复位；对于经络瘀滞的情况， 应逐瘀通经； 对于外感邪毒的情况，应扶正祛邪；而对于肝肾亏虚、气血不足等情况，应采用补益法来补足虚损。

本次研究所纳病例多为四肢长骨骨折， 以下肢发生骨折延迟愈合的病例占多数， 符合骨折延迟的流行病学特点[1]。 造成这种情况可能是由于造成下肢长骨骨折的暴力更大，肌肉经络的损伤更为严重，下肢血液供应较其他部位更差， 更容易导致延迟愈合的发生。 在舌象中，舌质淡红、舌体瘦、舌体裂纹的出现频率较高。 淡红属于平常人的舌象，而舌体瘦、舌体裂纹则为虚证舌象，说明多数患者已久病，即使在接诊时就可见到虚象。 在脉象中，涩脉最为常见，表明血瘀证最为普遍。 在辨证分型中，气滞血瘀最为常见，说明骨折延迟愈合多见气血滞留的现象。

在药物使用方面，当归、续断、骨碎补的使用频次相对较高。 （1）当归味甘、辛、温，归肝、心、脾经。《景岳全书》中记载“气轻味重，可升可降，阴中有阳”，此药能补血活血、行气通经。 （2）续断微温，味苦、辛，归肝、肾经。 《滇南本草》记载“补肝，强筋骨，定经络，止经中酸痛”，此药辛温破散，擅长活血祛瘀、续筋接骨。 （3）骨碎补，苦，温，归肾、肝经。 《本草备要》记载“补肾，治折伤”，有补肾强骨、续伤止痛的作用[12]。 药物关联性方面以“骨碎补-续断”“骨碎补-续断-当归”药物组合多见，说明此三味药物是邓教授治疗骨折延迟愈合的核心药物组合。 药物共现网络展示了邓教授所用方的药物共现情况，当归、骨碎补、红花、黄芪、自然铜、杜仲、土鳖虫等药物的关联共性最大， 体现邓运明教授治疗骨折延迟愈合时“首重气血，通达为先，滋补肝肾，续筋接骨”的治疗思想。

经聚类及临床经验分析得到4 组方剂， 其中新方组合一为当归、红花、续断、骨碎补、自然铜、土鳖虫与邓教授核心药物组方最为相近， 可以作为行气活血接骨续筋的核心方使用。 新方组合二为甘草、白芍、熟地黄、补骨脂、山药、枸杞子、山茱萸，与六味地黄丸组方相近，可用于滋阴补肾，用于肝肾阴虚型骨折延迟愈合。 新方组合三为杜仲、丹参、牛膝、淫羊藿、鸡血藤、狗脊，杜仲、淫羊藿、狗脊均为补肾阳药物，可用于肝肾阳虚型骨折延迟愈合。 新方组合四为黄芪、党参、乳香、没药、鹿角胶、白术、茯苓、三七、赤芍、桃仁，其中黄芪、党参可补气，乳香、没药、三七、赤芍、桃仁活血，鹿角胶为血肉有情之品，可补肾益精、补血养肝，该方可作为气血不足的骨折延迟愈合患者，大补元气之用。

综上所述， 骨折延迟愈合是骨折的一种严重并发症， 治疗骨折延迟愈合必须对骨折愈合过程及骨折延迟愈合的机制进行探究。 邓教授从中医角度出发对骨折延迟愈合进行辨证论治，强调“首重气血，通达为先，滋补肝肾，续筋接骨”的治疗思想，为骨折延迟愈合的治疗提供了中医解决方案。 本次运用数据挖掘的方式， 本研究对近7 年邓教授的诊治病例进行统计分析，总结邓教授的学术经验，并提出4 个新方组合， 能够为临床治疗骨折延迟愈合提供更多理论依据。 但本研究数据有限，无法全面反映邓教授学术观点， 加之现有算法无法完全体现邓教授用药规律，因此需要审慎地用于临床。 之后可在此研究中运用网络药理学、 实验室研究等方式对核心药物及新方组合的有效成分、 作用靶点进行更进一步的研究和发掘，更好继承名医的学术思想。