制药企业研发质量管理体系存在的问题及对策

陈云霞，张贵芹，黄梦瑶

（山东鲁抗医药股份有限公司，山东 济宁 272021）

0 引言

2015年 “7·22事件” ，1 622个品种的核查，203个品种的现场核查，27 个品种涉嫌数据造假，1 323 个品种主动撤回或不予批准，该事件表明，保证数据可靠而建立的研发质量体系是基础。药品管理应当以人民健康为中心，坚持风险管理、全程管控、社会共治的原则，建立科学、严格的监督管理制度，全面提升药品质量，保证药品质量，保障药品的安全、有效、可及。故制药企业自身需加强研发质量体系的构建，以保证研发项目高质量、高效率的申报，确保公众用药安全有效[1-2]。

1 制药企业研发质量体系存在的问题

1.1 研发人员质量意识薄弱

有的制药企业研发人员单纯重视能力和效率，一定程度上忽略了质量管理，例如项目前期调研信息不充分、调研人员未全面广泛收集信息、专利到期情况不明确、国内外市场情况不清楚，造成产品进度滞后等问题；研究方案不具体，未评估项目可能存在的风险，未及时做好风险防控，从而出现项目数据完整性无法保证、研发进度与过程无法控制、研发质量无法保证等问题；项目研发过程中质量标准存在偏离，未及时评估其对产品质量的潜在影响，未及时采取纠正措施，上市后的产品存在风险。

1.2 管理制度不完善

文件化信息是组织需控制和保持的信息及其载体。制药企业新产品研发的流程包括市场调研、产品论证、项目立项、技术开发、注册申请等，会涉及调研报告、立项报告、实验记录、注册资料等文件，如果未制定相应的制度对其进行规范管理，易造成立项程序不合规、研发进度滞后、研发实际支出超出预算、受托方资质不全、原始数据难以追溯和实验结果真实性无法保证等问题。例如项目小试工艺摸索出现问题，与研发计划偏离，源于项目异常处理的文件缺失，会造成项目暂缓。

1.3 研发质量相关制度执行困难

制药企业生产严格按照GMP 要求执行。GMP的核心是最大限度地降低药品生产过程中可能存在的风险（混淆、差错、污染和交叉污染），但研发质量体系的核心是最大限度地降低研发过程可能存在的风险（科学性、规范性和真实性），样品生产只是药品研发工作一部分。研发质量体系需要参照GMP，但又不能照搬GMP，过度管理会影响研发工作的灵活性，管理不足会使研发行为失控。例如研发产品生产完成后，研发人员领用时随意性较大，未按文件要求填写物料领用审批单进行领用，造成产品账物卡不一致。

1.4 研发向生产阶段转化困难

新产品在试机、中试和验证批阶段，研发人员对处方、生产工艺、供应商资质等资料的交接不清晰，缺少关键工艺参数和关键质量属性的相关资料，产品研发阶段未对原料药生产设备、工艺、物料、安全等因素进行风险评估，导致生产阶段问题不断。例如为提高研发效率，药品研究阶段物料供应商的选择考虑不充分；再例如选择了小、散、差、独供应商，导致生产阶段供应商供货能力不足或成本过高。如果生产阶段新增供应商，会严重影响生产管理。

1.5 原始记录管理不规范

一些研发人员为了赶项目进度，原始记录的填写不规范、不及时，无法保证数据的准确性、真实性和有效性等。例如，对照品使用记录与原始记录中的数据不一致，样品送检部门与检测部门获得的实验数据不一致，原始记录中信息、日期、签名缺项空项等。

1.6 培训管理不规范

上岗前未对员工进行培训或者培训内容不详细，岗位操作SOP 不熟悉，GMP 知识理解不充分，易出现仪器操作生疏、样品处理不规范等问题。此外，相关部门在培训结束后，未对培训效果进行评估，培训效果无法保证。

2 改善研发质量管理的措施

2.1 强化研发人员的质量管理能力

研发人员不仅需要具备药品创新能力，还需要熟知各个阶段的法规要求及技术要求，例如药物安全性研究、药物的临床试验和药物生产过程应分别符合《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床研究质量管理规范》和《药品生产质量管理规范》[3]。若项目出现问题，需具备对异常数据的判断和组织处理能力，保证数据完整性以及可追溯、可追踪。研发人员制定项目计划应充分考虑项目难易，合理制定小试研究、中试及验证批生产、生物等效性试验、申报资料受理、完成发补资料提交及获得药品注册证书等进度计划，不可一概而论。

此外，对研发人员需要统一进行规范管理。项目负责人应掌握产品基本信息、制备工艺、处方信息、专利信息、质量标准、整体的开发思路等信息，对项目存在的疑问和难点也应做好方案。项目负责人应每月将项目进展形成月报发至项目管理人员，项目延迟应及时反馈给项目管理人员，并组织项目组成员召开会议，讨论异常原因，制定下一步计划措施，同时对原进度计划进行调整修改[4-5]。开展 “质量月” 活动系列宣传活动，营造全员谈质量、重质量的活动氛围。

培训是一种有组织的知识传递、技能传递和信息传递的行为，组织公司具有丰富知识、经验或较高技能的人员作为师资对研发人员进行培训或者外出参加公司外的培训，内训与外训相结合，集中培训与自学相结合。培训内容应包含但不限于企业文化、公司理念、新产品研发流程及优化、研发项目管理、工艺改进流程、研发成本管理、注册法规知识、专业技术知识（包括微生物学、菌种保藏筛选、化工合成工艺、制剂技术）和GMP 知识，使研发人员的知识和技能符合全方位的要求，提高员工的履职能力、学习能力和创新能力，实现个人进步、组织进化。同时应加强培训过程管理，培训结束后，应对培训内容进行效果评估，及时进行培训总结及培训资料归档，切实保证培训质量和实际效果。

2.2 完善研发质量体系

研发质量体系应引入质量管理模块，须开展内部审计、外部审计、CAPA，确保研发体系正常运行和有序开展[6]。与GMP 体系不同，研发质量体系内的部分流程，会随着研发进程的不同，执行程度有所区别。

制药企业应对研发项目开展一项有计划性、以文件形式记录、用来判定研发过程行为、严格遵循已建立的标准及遵守规范程序的审计活动。药品研发阶段，应根据项目节点，开展项目审计。结合各部门管理规程和药品管理相关法律法规，通过对项目申报资料、记录和台账等项目相关文件进行核查，确认项目相关工作内容符合申报要求。其内容范围包括但不限于调研可行性、立项及委托试验的合规性、实验设计的合理性及科学性、机构与人员、设备、物料与产品、确认与验证、文件管理、质量控制与质量保证、委托检验、数据完整性和真实性，具体审计内容如表1 所示。

表1 审计具体内容

企业应组织内部交流，交流内容包括审计收获分享和研发经验交流。在审计过程中，审计人员明确其他企业的优点和缺点，研发人员将通过审计经验交流，取长补短提升企业管理水平。

2.3 建立研发管理制度

文件是信息及其传承媒介，是体系建立、实施、保持和改进的必要条件和依据。制药企业应根据研发过程制定文件予以规范研发过程，充分学习《药品注册管理办法》《创新药（化学药）临床试验期间药学变更技术指导原则（试行）》《药物临床试验期间方案变更指导原则（试行）》等文件。起草新产品开发、研发偏差、研发变更、研发物料管理等文件，确保项目顺利开展。新产品立项前应起草完整的调研报告，内容应包括产品基本信息、原研情况、参比制剂选择、国内上市情况、知识产权情况、流行病学及临床疗效情况、市场情况等，并实现集体履行决策程序。

对委外项目，应确认受托方的资质，企业应严格按照合同履行程序，加强对CRO 公司的监管力度，合同中应明确约定项目进度计划及违约条款。例如，如果验证批节点推迟或制剂未在集采之前获得批件，应扣除一定比例的合同额；如果合同在执行过程中发生变更，应严格履行决策程序。

2.4 加强研发过程监督

通过研发过程监督检查，使研发产品的全过程处于受控状态。项目质量管理人员应对项目的各个阶段进行自检。项目生产前自检是指项目完成实验室小试研究、即将进行中试或过渡批生产前，由研发质量管理人员组织进行的项目质量检查，一般为对小试阶段实验设计的合理性和科学性，以及实验数据的真实性、可靠性及可追溯性进行的系统检查。项目申报前自检是指项目在申报前由项目组成员自发对实验资料、生产资料、检验资料、申报资料等各材料进行的系统性自检，以确定是否具备申报条件。项目核查前自检是指在企业即将进行研制现场或生产现场核查前，由相关人员组织企业相关部门对研发产品的研制现场、生产现场及其相关记录等资料展开全面而又系统性的检查。在检查过程中，应及时记录发现的问题或疑问，并与被审核项目人员或部门针对问题进行沟通交流。审计小组应及时汇总审计发现的问题，并与被审计项目组或岗位沟通制定相应的整改措施，根据审计结果出具审计报告。自检报告内容应包括依据审计标准进行符合性评估、存在的主要问题、问题的描述、证据或建议、问题整改和追踪情况等。整改完成后，应对整改报告进行归档管理。

2.5 加强新产品、新工艺生产管理

制药企业研发阶段应承担药品研制阶段的安全性、有效性和质量可控性研究，负责工艺研究、分析方法的开发工作，并负责提供技术支持，提供拟生产的新产品或新工艺的相关资料交接。在试机和中试结束后，研发应交接项目的处方工艺、物料清单、供应商资质、原辅料质量研究资料、质量标准及检测方法、清洁剂及清洁检测方法、制剂药理、毒性、安全性资料等。新产品首次生产时，研发负责人应跟踪生产，对新产品工艺控制及产品质量提供技术支持。

新产品的研发与销售数据息息相关。研发负责人应预测新产品的获批时间，提前通知销售部门制定新产品上市策划方案，内容应包括策划目标、产品特点、市场分析、产品定位、包装策略（含商标）、价格策略、销售渠道、市场推广、宣传策略等，确保新产品的销售有序开展。

2.6 加强原始记录管理

为保证检测结果的准确性，每个环节都应进行严格管理和控制，原始记录是重要凭证，是出具检测报告的依据。检测报告的质量往往受检测记录真实性、完善性和准确性的影响，因此要保证检测原始记录的规范和准确。原始记录应体现检测过程的原始性，以追有踪、查有据的总体要求填写原始记录，不可漏记，以事后补记[7]。

原始记录的数据必须真实，包括数值、单位。记录必须在检测全过程中按照操作程序步骤及时记录，电子记录应验证，防止他人修改。例如，试验数据出现异常，原始记录中应详细记录，并将异常数据进行分析总结。另外，原始记录中的信息应保持与辅助记录的一致性。

3 结语

综上所述，研发质量体系应以合规性作为前提。如果没有研发质量体系，会导致无效的稳定性试验、资源的浪费、违法成本的增加，甚至威胁企业的生存。研发质量体系的完善是保证研发过程科学性、规范性、真实性而建立的研发行为标准的总和。研发质量体系覆盖范围广，包括组织架构与人员、文件与档案、实验管理、物料管理、厂房设施等。研发生命周期中的各个阶段都应按照质量体系进行，保证数据溯源，降低研发风险[8]。