Nur77在肺癌中的研究进展

韩谊 莫黎芳 李小玲 覃春艳 蒋玉洁

【摘要】 核受体Nur77是立早基因NR4A1编码的产物，在包括肺癌在内的多种肿瘤组织中表达，并广泛参与肿瘤的生物学进程。肺癌发病率高，发病机制复杂，早期不易发现，治疗效果差，是人类常见的恶性肿瘤之一。大量研究显示Nur77在肺癌发生发展、侵袭转移、凋亡、免疫调节及治疗等方面扮演着重要角色。本文主要概述Nur77在肺癌中的研究进展。

【关键词】 Nur77 NR4A1 肺癌

Research Progress of Nur77 in Lung Cancer/HAN Yi， MO Lifang， LI Xiaoling， QIN Chunyan， JIANG Yujie. //Medical Innovation of China， 2024， 21（03）： -155

[Abstract] The nuclear receptor Nur77 is a product encoded by the immediate early gene NR4A1， which is expressed in various tumor tissues including lung cancer， and is widely involved in the biological process of tumors. Lung cancer is one of the common human malignant tumors with high incidence， complex pathogenesis， difficult to find in the early stage and poor treatment effect. A large number of studies have shown that Nur77 plays an important role in the development， invasion and metastasis， apoptosis， immune regulation and treatment of lung cancer. This article reviews the research progress of Nur77 in lung cancer.

[Key words] Nur77 NR4A1 Lung cancer

First-author's address： Department of Respiratory and Critical Care Medicine， Affiliated Hospital of Youjiang Medical University for Nationalities， Baise 533000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2024.03.036

2022年發布的癌症统计数据显示，中国2022年肺癌死亡率约占癌症相关死亡人数的1/5[1]，肺癌是全球发病率和死亡率均较高的癌症，且发病率仍呈上升趋势。肺癌在组织学上可分为小细胞肺癌（small cell lung carcinoma，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）两大类。NSCLC占80%～85%，其可细分为腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等。由于肺癌发病隐匿，多数患者初次就诊时已处于中晚期，并伴有局部或远处转移，虽然手术、化疗、放疗和新的辅助治疗技术在不断改进，但患者的预后仍然较差，5年生存率为15%～25%[2]。核受体Nur77在肿瘤中广泛表达，与肿瘤的发展、凋亡密不可分。本文主要归纳Nur77在肺癌中的促生长进展、侵袭转移，促凋亡及免疫调节中的作用，为Nur77抗肺癌作用机制研究奠定基础理论。

1 Nur77的分子结构与生物学特性

Nur77（也称为NGFIB、TR3、TIS1、NAK-1或N10）是由立早基因NR4A1编码的蛋白，属于类固醇/甲状腺/视黄酸受体超家族的成员，NR4A家族包含Nur77（NR4A1）、Nurr1（NR4A2）、Nor-1（NR4A3）3个成员。Nur77结构上具有典型的核受体特征，由N端的反式激活域（trans-activation domain，TAD）、DNA结合域（DNA-binding domain，DBD）和C端的配体结合域（ligand binding domain，LBD）组成，由于在非典型LBD中存在巨大的疏水侧链，同时又缺乏传统的共激活剂结合位点，故至今尚未发现它的特异内源性配体，因此被归入孤儿核受体的范畴。NR4A1可通过三种方式与DNA结合调控靶基因的表达：（1）形成NGFI-B应答元件（NGFI-B response element，NBRE），序列：AAAGGTCA；（2）与Nur-应答元件（Nur-response element，NurRE）元件（序列：TGATATTTX6AAATGCCA）以同二聚体或异二聚体的形式与其他家族成员结合[3]；（3）NR4A1与类视黄醇X受体（retinoid X receptor，RXR）形成异源二聚体，然后结合到DR5应答元件上产生转录激活（序列：AGGTCA-NNNAA-AGGTCA）[4]。虽然目前尚未发现其天然配体，但其可受多种胞内、胞外刺激及特异性激动剂/拮抗剂的调控，参与细胞生长、分化、凋亡、自噬、代谢、衰老和免疫等生理调控[5-9]。研究发现Nur77是多种肿瘤发生发展的关键参与者和调节因子[10]，在肺癌、肝癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、结肠癌等多种肿瘤中均有异常表达[11-15]，与肿瘤的发生、侵袭和迁移、凋亡密切相关。

2 Nur77在肺癌中的表达

在人类正常肺组织中，Nur77低表达或不表达，而在肺癌组织中Nur77呈高表达[15]，在体外细胞实验中，Nur77在A549、H460、H1299、DMS53、H526、H2171等多种人源NSCLC、SCLC细胞系亦显著表达，并发现其定位于细胞核中[16]。Nur77表达水平高低、亚细胞定位变化，使其在肺癌中发挥多效调节作用。

3 Nur77与肺癌发生和进展密切相关

NSCLC的多项相关研究显示，Nur77发挥促癌作用[15-18]。Nur77在不同组织类型的肺癌中均为高表达，与此同时，Nur77表达也与肺癌患者预后有关，Nur77高表达与患者生存期呈负相关。在A549和H460细胞实验中，敲除Nur77可抑制肺癌细胞生长并诱导细胞凋亡[16]。在表皮生长因子、尼古丁刺激下，Nur77表达上调，H460细胞亦随之显著增殖[17-18]。由此可知，Nur77对肺癌细胞的生长有促进作用，与肺癌发生、进展密切相关。

4 Nur77在肺癌中的作用及分子机制

4.1 Nur77促进肺癌细胞增殖

Nur77对肺癌细胞的存活与增殖发挥重要的促进作用，其亚细胞定位是关键，Nur77在细胞核中起作用以诱导细胞增殖，而作用于線粒体时诱导细胞凋亡。Nur77表达上调，可促进肺癌细胞的有丝分裂，进而促进肺癌细胞增殖，Nur77 DNA结合区和反式激活区在该过程中发挥不可或缺的作用[17]。Nur77不仅可以通过形成p300/Nur77/Sp1复合物上调生存素的表达，促进肺癌细胞增殖，而且还通过抑制p53，诱导AMPK/mTORC1通路活化，以促进肺癌细胞的增殖[15]。

4.2 Nur77促进肺癌血管生成

血管生成作为恶性肿瘤最主要的生物学特征，为肿瘤发生发展所必需。新血管生成受肿瘤细胞、活化巨噬细胞、内皮细胞、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、血管生成因子、碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblast growth factor，BFGF）等各种细胞及细胞因子的影响。CXC趋化因子的调节，以及外界刺激因素的影响，包括代谢应激（缺氧、低pH值、低血糖）、机械性应激和免疫、炎症反应等，诱导异常血管生成，进一步促进肿瘤转移。Nur77是病理性血管生成的重要介质，Nur77基因敲除小鼠在VEGF、组胺或血清素作用下，它的肿瘤生长、血管生成和微血管通透性几乎都被抑制；进一步实验发现，Nur77转录激活域TAD和DBD对诱导内皮细胞迁移、通透性增加及肌动蛋白应激纤维的形成至关重要[17-19]。Zhao等[20]研究发现Nur77能通过破坏内皮细胞-内皮细胞连接的稳定性，诱导微血管通透性增加及血管生成。在肿瘤及炎症等疾病中发现的活化血管生成的整合素β4，亦在内皮细胞-基底相互作用和细胞迁移中起重要作用。Nur77上调整合素β4的表达，并通过Nur77→整合素β4→PI3K→Akt→FAK这一信号通路调控人脐静脉内皮细胞的迁移[21]。Nur77具有促进肿瘤血管生成的作用，但其深层分子机制的研究仍有待进一步阐明。

4.3 Nur77促进肺癌转移

远处转移是恶性肿瘤的生物学特性，肿瘤发生转移后将明显缩短患者生存期，也是抗肿瘤治疗失败的主要原因。肺癌容易向全身各部位转移，但相比之下SCLC较NSCLC更易发生远处转移。上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是细胞由上皮表型向间质表型转变的过程，上皮细胞在转变后中可以获得侵袭性与移行性。EMT是肿瘤转移的重要机制之一。缺氧诱导的Nur77通过激活PI3K/Akt信号通路，从而诱导EMT[18]。转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是EMT诱导因子，NR4A1在TGF-β/TGF-β受体/PKA/MKK4和-7/JNK通路级联磷酸化诱导下，核输出，并形成NR4A1活性复合物，进一步诱导蛋白酶体依赖性降解SMAD7，抑制TβR1多泛素化，促进肺癌细胞迁移、EMT[22-23]。NR4A1抑制剂经αvβ6-ERK-ETS1通路抑制肺癌A549细胞EMT，该途径可被NR4A1拮抗剂1，1-二（3-吲哚基）-1-（对取代苯基）甲烷（C-DIM）化合物阻断[24]。以上研究表明NR4A1可能具有促进肺癌转移的功能。

4.4 Nur77抑制肺癌细胞存活

4.4.1 促进细胞周期阻滞 细胞周期传统上分为两个主要阶段：间期和有丝分裂期（M期）。间期包括G1，S和G2三个亚期，G1期主要进行RNA和蛋白质的生物合成，为S期DNA合成做准备，S期完成DNA复制，G2期是指DNA复制结束至有丝分裂的起始阶段，随后，染色体准确、匀速的分裂为2个子细胞，至此M期结束，完成一个完整的细胞周期。如部分细胞不进入下一个周期，则暂时退出细胞周期，进入G0期，在有丝分裂原的作用下，细胞G0期发育到G1期。细胞周期失调与肿瘤的发生、发展和转移密切相关[25]，因此，改变细胞周期分布、诱导细胞周期阻滞被认为是一种有效的抗癌方法。最初，在Li等[26]的研究下发现Nur77的表达在AHPN/ cd437诱导的A549细胞G0/G1阻滞和细胞凋亡中起关键作用，随后Hao等[27]进一步验证，Nur77在激动剂Amoitone B作用下，诱导肺癌细胞G1期阻滞，显著促进细胞凋亡。Nur77 LBD与TMHA37结合性强，二者结合后诱导肺癌细胞A549阻滞在G2/M期[28]。双吲哚甲烷化合物类似物C-DIM-5是Nur77的激活剂，可抑制A549从G0/G1期向S期过渡[29]。除了能阻滞肺癌细胞的细胞周期，Nur77对其他癌细胞也有相似作用。在头颈部鳞状细胞癌中，SPDEF与NR4A1的启动子区结合后，促进其转录，诱导AKT、MAPK、NF-κB信号通路的抑制，诱导G0/G1细胞周期阻滞[30]。

4.4.2 促进肺癌细胞凋亡 Nur77主要通过出核、线粒体靶向方式促进肺癌细胞凋亡。在触发细胞程序性死亡的机制时，Nur77从细胞核转移到细胞质、靶向线粒体，在线粒体中与B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）直接相互作用，诱导细胞色素C释放和凋亡，暴露促凋亡的Bcl-2同源结构域3（Bcl-2 homology domain 3，BH3），达到促进肿瘤细胞凋亡的作用[16，31-32]。c-Jun N-末端激酶的激活、Akt和磷脂酰肌醇3-激酶的抑制可促进Nur77磷酸化，在细胞核到细胞质的易位中起重要作用[33]。胞孢子酮B（cytosporone B，Csn-B）是孤儿核受体Nur77的天然激动剂，Csn-B特异性结合Nur77的LBD，增强Nur77依赖的靶基因转录的活性。此外，Csn-B可以通过增加Nur77的表达和促进Nur77向细胞质的易位来诱导细胞凋亡[34-35]。一些化合物/提取物被验证经Nur77-bcl-2途径诱导肺癌细胞凋亡。异三尖杉酯碱（isoharringtonine）通过内在线粒体途径降低Bcl-2和凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族中抗凋亡蛋白的表达，以剂量依赖的方式显著抑制NCI-H460细胞的腫瘤球体生长[36]。强心苷在体外和体内主要通过激活MEK、ERK1/2、p38信号通路，诱导Nur77表达、Nur77细胞核向细胞质的易位[37-39]。香豆素类衍生物Apaensin经JNK通路诱导Nur77核输出，Nur77靶向线粒体易位，进一步激活p38/MAPK信号通路促进Bcl-2-Nur77相互作用，进而促进肺癌细胞凋亡[40]。亦有其他途径引导的Nur77促凋亡方式报道，C-DIM与C-DIM类似物DIM-C-pPhOCH3（C-DIM-5）和DIM-C-pPhOH（C-DIM-8）具有抗癌特性，通过抑制mTORC1信号和NR4A1的转录活性达到抗肿瘤作用。在小鼠肺肿瘤的实验中，使用C-DIM-5及C-DIM-8后，肺肿瘤组织中的肿瘤启动、转移和血管生成的相关介质（包括MMP-2、

MMP-9、c-Myc、β-catenin、c-Met、c-Myc和EGFR）的mRNA和蛋白表达均降低，提示肺肿瘤生长受到抑制，与Csn-B相比，C-DIM抑制肺癌细胞活力作用更强[16]。

4.5 Nur77在肺癌中的免疫调节

免疫系统与肿瘤的发生、发展关系密切，免疫系统可通过多种免疫效应杀伤、清除肿瘤细胞，同时肿瘤细胞亦能通过肿瘤抗原缺如、突变等多种方式抵抗、逃逸免疫系统的监察、杀伤。肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）为高动态性复杂环境，由成纤维细胞、免疫细胞、内皮细胞、基质细胞和细胞外基质组成。在肿瘤发生和发展中，TME和肿瘤细胞间相互作用介导肿瘤细胞免疫耐受，进而影响免疫治疗临床效果。现有研究表明Nur77可以通过影响TME中免疫细胞的功能，介导肿瘤细胞发生免疫逃逸，进而调控肺癌的发生发展。Nur77在免疫系统中主要通过抑制T细胞的增殖来调节免疫，降低机体对肺癌的免疫监视、攻击。最早发现的NR4A家族在免疫细胞中的功能是在抗原诱导的T细胞杂交瘤细胞死亡中起关键作用。在T细胞杂交瘤中，Nur77过表达促进TCR诱导的细胞凋亡。在Liu等[41]的研究中发现NR4A1是诱导T细胞功能障碍的关键调节因子。NR4A1在耐受性T细胞中稳定地高水平表达，NR4A1的过表达抑制CD8+T细胞功能，减少其分泌干扰素-γ（IFN-γ）、白细胞介素-2（IL-2），NR4A1缺失增强了T细胞的效应杀伤功能，增强对肿瘤的免疫攻击。该过程的分子机制为NR4A1与转录因子AP-1结合，通过抑制AP-1的功能来抑制效应基因的表达；NR4A1结合还促进组蛋白H3赖氨酸27位点的乙酰化（H3K27ac），激活相关耐受基因[42]。此外，Zhang等[43]在后续研究发现，在肺癌中ERK5-NR4A1通路被激活，活化的ERK5进一步参与kisspeptin/GPR54通路介导的CD8+T细胞功能障碍与衰竭，T细胞耗竭状态有利于肺癌肿瘤细胞免疫逃逸，促进肺癌肿瘤的生长。在CD4+T稳态维持过程中，Nur77是负反馈调节信号，Nur77与Irf4启动子结合并抑制转录，最终达到抑制CD4+T细胞增殖作用[44]。NR4A1除了对T细胞功能抑制、增殖抑制外，还具有募集免疫细胞的功能，可募集非典型单核细胞—巡逻单核细胞（patrolling monocytes，PMo）至肺部微脉管系统，抑制肿瘤细胞在肺微脉管系统的附着，PMo上的趋化因子CX3CR1具有介导肿瘤物质的传感和摄取清除肿瘤物质作用，靶向肺癌细胞，从而预防肿瘤细胞转移。虽然NR4A1不能直接杀伤肿瘤细胞，但仍有部分能力调节NK细胞的聚集和活性[45-46]。以上研究表明，NR4A1在肿瘤免疫中促进T细胞耗竭状态的形成，抑制T细胞的增殖与杀伤功能，在TME中发挥非冗余作用，有希望成为T细胞介导的肿瘤免疫治疗靶点。

5 Nur77与化疗药物

肺癌的一线化疗药物有顺铂、依托泊苷、长春瑞滨、紫杉醇。顺铂主要以DNA损伤的方式诱导细胞凋亡。它可以通过以下方式使Nur77磷酸化：（1）激活检查点激酶2，促进检查点激酶2和Nur77两种蛋白之间的串扰，有效增强Nur77的磷酸化；（2）诱导Nur77表达，激活JNK，使Nur77发生磷酸化修饰。磷酸化的Nur77经泛素-蛋白酶体途径迅速降解，随后激活cAMP/PKA通路，促进线粒体靶向定位，从而诱导细胞发生凋亡[47-48]。紫杉醇通过诱导与促进微管蛋白聚合、微管装配，破坏微管蛋白和微管的动态平衡，使微管稳定而抑制癌细胞的有丝分裂和触发细胞凋亡，进而有效阻止癌细胞的增殖，起到抗癌作用。研究表明Nur77具有与紫杉醇类似的抗肿瘤作用，紫杉醇抗癌的主要靶点是β-微管蛋白，而Nur77能与β-微管蛋白相结合，在微管中诱导与紫杉醇相同的表型效应-微管蛋白聚合效应，并在线粒体中打开通透性过渡孔通道；相应的，紫杉醇亦能与Nur77/Bcl-2的结合位点相结合，激活线粒体凋亡途径[49]。

6 總结与展望

Nur77的表达和亚细胞定位在肺癌的发生、发展、凋亡中发挥着重要作用。Nur77既能发挥促癌作用，也能抑制肿瘤的功能，而且Nur77是抗肿瘤的重要药物靶点，抗肿瘤药物通过Nur77介导可以诱导肿瘤细胞增殖抑制或凋亡而抑制肿瘤生长。

T细胞是杀伤肿瘤细胞的主要执行者，当T细胞暴露于TME之后会出现功能紊乱，呈现对肿瘤细胞免疫耐受的状态，而在Nur77调控T细胞耐受的过程中发挥关键作用，敲除Nur77能够逆转T细胞的耐受状态；此外Nur77的过表达抑制T细胞增殖和杀伤功能，促进T细胞耗竭状态的形成。因此Nur77有可能成为肿瘤免疫治疗的新靶点。以Nur77为靶点，筛选出能解除T细胞抑制、诱导肿瘤细胞死亡，进而增强肿瘤免疫的药物，有望成为肿瘤免疫疗法的新方式，同时也能够为拓展免疫疗法的应用提供新思路。

参考文献

[1] CHANGFA X，XUESI D，HE L，et al.Cancer statistics in China and United States， 2022： profiles， trends， and determinants[J].Chin Med J （Engl），2022，135（5）：584-590.

[2] ZENG H，CHEN W，ZHENG R， et al.Changing cancer survival in China during 2003-15： a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J/OL].The Lancet Global Health，2018，6（5）：e555-e567.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29653628/.

[3] JIANG L，WEI H，YAN N，et al.Structural basis of NR4A1 bound to the human pituitary proopiomelanocortin gene promoter[J].Biochemical and Biophysical Research Communications，2020，523（1）：1-5.

[4] GINER X C，COTNOIR-WHITE D，MADER S，et al.Selective ligand activity at Nur/retinoid X receptor complexes revealed by dimer-specific bioluminescence resonance energy transfer-based sensors[J].FASEB J，2015，29（10）：4256-4267.

[5] ZHANG Y，LI S，WU J，et al.The orphan nuclear receptor Nur77 plays a vital role in BPA-induced PC12 cell apoptosis[J].Ecotoxicol Environ Saf，2021，213：112026.

[6] LITH S C，VAN OS B W，SEIJKENS T，et al.Nurturing tumor T cell tolerance and exhaustion： novel function for nuclear receptor Nur77 in immunity[J].Eur J Immunol，2020，50（11）：1643-1652.

[7] HU M，LUO Q，ALITONGBIEKE G，et al.Celastrol-induced Nur77 interaction with TRAF2 alleviates inflammation by promoting mitochondrial ubiquitination and autophagy[J/OL].Mol Cell，2017，66（1）：141-153，e6.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28388439/.

[8] ZHANG P，HU Y，YANG J，et al.The orphan nuclear receptor Nur77 regulates hepatic cholesterol metabolism through the suppression of LDLR and HMGCR expression[J].Mol Med Rep，2012，5（6）：1541-1547.

[9] CORTEZ-TOLEDO O，SCHNAIR C，SANGNGERN P，et al.

Nur77 deletion impairs muscle growth during developmental myogenesis and muscle regeneration in mice[J/OL].PLoS One，2017，12（2）：e0171268.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28170423/.

[10] SAFE S，KARKI K.The paradoxical roles of orphan nuclear receptor 4A （NR4A） in cancer[J].Mol Cancer Res，2021，19（2）：180-191.

[11] GUAN Y F，HUANG Q L，AI Y L，et al.Nur77-activated lncRNA WFDC21P attenuates hepatocarcinogenesis via modulating glycolysis[J].Oncogene，2020，39（11）：2408-2423.

[12] KARKI K，MOHANKUMAR K，SCHOELLER A，et al.NR4A1 ligands as potent inhibitors of breast cancer cell and tumor growth[J].Cancers （Basel），2021，13（11）：2682.

[13] WU J，SUN H，YANG X，et al.Nur77 suppression facilitates androgen deprivation-induced cell invasion of prostate cancer cells mediated by TGF-beta signaling[J].Clin Transl Oncol，2018，20（10）：1302-1313.

[14] HEDRICK E，LEE S O，SAFE S.The nuclear orphan receptor NR4A1 regulates beta1-integrin expression in pancreatic and colon cancer cells and can be targeted by NR4A1 antagonists[J].Mol Carcinog，2017，56（9）：2066-2075.

[15] LEE S O，ANDEY T，JIN U H，et al.The nuclear receptor TR3 regulates mTORC1 signaling in lung cancer cells expressing wild-type p53[J].Oncogene，2012，31（27）：3265-3276.

[16] PAYAPILLY A，GUILBERT R，DESCAMPS T，et al.TIAM1-RAC1 promote small-cell lung cancer cell survival through antagonizing Nur77-induced BCL2 conformational change[J].Cell Rep，2021，37（6）：109979.

[17] KOLLURI S K，BRUEY-SEDANO N，CAO X，et al.Mitogenic effect of orphan receptor TR3 and its regulation by MEKK1 in lung cancer cells[J].Mol Cell Biol，2003，23（23）：8651-8667.

[18] CHEN G Q，LIN B，DAWSON M I，et al.Nicotine modulates the effects of retinoids on growth inhibition and RAR beta expression in lung cancer cells[J].Int J Cancer，2002，99（2）：171-178.

[19] SHI Z，TO S，ZHANG S，et al.Hypoxia-induced Nur77 activates PI3K/Akt signaling via suppression of Dicer/let-7i-5p to induce epithelial-to-mesenchymal transition[J].Theranostics，2021，11（7）：3376-3391.

[20] ZHAO D，QIN L，BOURBON P M，et al.Orphan nuclear transcription factor TR3/Nur77 regulates microvessel permeability by targeting endothelial nitric oxide synthase and destabilizing endothelial junctions[J].Proc Natl Acad Sci USA，2011，108（29）：12066-12071.

[21] NIU G，YE T，QIN L，et al.Orphan nuclear receptor TR3/Nur77 improves wound healing by upregulating the expression of integrin beta4[J].FASEB J，2015，29（1）：131-140.

[22] FAN C，GONZALEZ-PRIETO R，KUIPERS T B，et al.The lncRNA LETS1 promotes TGF-beta-induced EMT and cancer cell migration by transcriptionally activating a TβR1-stabilizing mechanism[J].Sci Signal，2023，16（790）：eadf1947.

[23] HEDRICK E，MOHANKUMAR K，SAFE S.TGFβ-induced lung cancer cell migration is NR4A1-dependent[J].Mol Cancer Res，2018，16（12）：1991-2002.

[24]毛小亮，童继春，朱征，等.Nr4a1拮抗剂抑制肺癌细胞的上皮-間质转化的作用机制[J].中国老年学杂志，2017，37（4）：809-811.

[25] SUN Y，LIU Y，MA X，et al.The influence of cell cycle regulation on chemotherapy[J].Int J Mol Sci，2021，22（13）：6923.

[26] LI Y，LIN B，AGADIR A，et al.Molecular determinants of AHPN （CD437）-induced growth arrest and apoptosis in human lung cancer cell lines[J].Mol Cell Biol，1998，18（8）：4719-4731.

[27] HAO L，LUAN J，ZHANG D，et al.Research on the in vitro anticancer activity and in vivo tissue distribution of Amoitone B nanocrystals[J].Colloids Surf B Biointerfaces，2014，117：258-266.

[28] HE F，CHEN J，ZHAO T，et al.Design， synthesis， and evaluation of novel benzoylhydrazone derivatives as Nur77 modulators with potent antitumor activity against hepatocellular carcinoma[J].J Enzyme Inhib Med Chem，2023，38（1）：2227777.

[29] ANDEY T，PATEL A，JACKSON T，et al.1，1-Bis （3'-indolyl）-1-（p-substitutedphenyl）methane compounds inhibit lung cancer cell and tumor growth in a metastasis model[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences，2013，50（2）：227-241.

[30] WANG Y，REN X，LI W，et al.SPDEF suppresses head and neck squamous cell carcinoma progression by transcriptionally activating NR4A1[J].Int J Oral Sci，2021，13（1）：33.

[31] LIN B，KOLLURI S K，LIN F，et al.Conversion of Bcl-2 from protector to killer by interaction with nuclear orphan receptor Nur77/TR3[J].Cell，2004，116（4）：527-540.

[32] PEARCE M C，GAMBLE J T，KOPPARAPU P R，et al.Induction of apoptosis and suppression of tumor growth by Nur77-derived Bcl-2 converting peptide in chemoresistant lung cancer cells[J].Oncotarget，2018，9（40）：26072-26085.

[33] HAN Y H，CAO X，LIN B，et al.Regulation of Nur77 nuclear export by c-Jun N-terminal kinase and Akt[J].Oncogene，2006，25（21）：2974-2986.

[34] ZHAN Y，DU X，CHEN H，et al.Cytosporone B is an agonist for nuclear orphan receptor Nur77[J].Nat Chem Biol，2008，4（9）：548-556.

[35] XIA Z，CAO X，RICO-BAUTISTA E，et al.Relative impact of 3-and 5-hydroxyl groups of cytosporone B on cancer cell viability[J].Medchemcomm，2013，4（2）：332-339.

[36] LEE J H，PARK S Y，HWANG W，et al.Isoharringtonine induces apoptosis of non-small cell lung cancer cells in tumorspheroids via the Intrinsic pathway[J].Biomolecules，2020，10（11）：1521.

[37] LI X S，HU M J，LIU J，et al.Cardiac glycosides from the bark of antiaris toxicaria[J].Fitoterapia，2014，97：71-77.

[38] HU Q Y，ZHANG X K，WANG J N，et al.Malayoside， a cardenolide glycoside extracted from Antiaris Toxicaria Lesch， induces apoptosis in human non-small lung cancer cells via MAPK-Nur77 signaling pathway[J].Biochem Pharmacol，2021，190：114622.

[39] LIU Q，TANG J S，HU M J，et al.Antiproliferative cardiac glycosides from the latex of Antiaris Toxicaria[J].J Nat Prod，2013，76（9）：1771-1780.

[40] ZHOU Y，ZHAO W，XIE G，et al.Induction of Nur77-dependent apoptotic pathway by a coumarin derivative through activation of JNK and p38 MAPK[J].Carcinogenesis，2014，35（12）：2660-2669.

[41] LIU Z G，SMITH S W，MCLAUGHLIN K A，et al.Apoptotic signals delivered through the T-cell receptor of a T-cell hybrid require the immediate-early gene nur77[J].Nature，1994，367（6460）：281-284.

[42] LIU X，WANG Y，LU H，et al.Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction[J].Nature，2019，567（7749）：525-529.

[43] ZHANG S，YU F，CHE A，et al.Neuroendocrine regulation of stress-induced T cell dysfunction during lung cancer immunosurveillance via the Kisspeptin/GPR54 signaling pathway[J/OL].Adv Sci （Weinh），2022，9（13）：e2104132.https：//pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35224894/.

[44] MYERS D R，LAU T，MARKEGARD E，et al.Tonic LAT-HDAC7 signals sustain Nur77 and Irf4 expression to tune naive CD4 T cells[J].Cell Rep，2017，19（8）：1558-1571.

[45] HANNA R N，CEKIC C，SAG D，et al.Patrolling monocytes control tumor metastasis to the lung[J].Science，2015，350（6263）：985-990.

[46] YADAV N，PATEL H，PARMAR R，et al.TCR-signals downstream adversely correlate with the survival signals of memory CD8+ T cells under homeostasis[J].Immunobiology，2023，228（3）：152354.

[47] YAO L M，HE J P，CHEN H Z，et al.Orphan receptor TR3 participates in cisplatin-induced apoptosis via Chk2 phosphorylation to repress intestinal tumorigenesis[J].Carcinogenesis，2012，33（2）：301-311.

[48]林華月.cAMP/PKA信号通过Smurf1调控Nur77的稳定性对于顺铂诱导细胞凋亡作用的研究[D].厦门：厦门大学，2013.

[49] FERLINI C，CICCHILLITTI L，RASPAGLIO G，et al.

Paclitaxel directly binds to Bcl-2 and functionally mimics activity of Nur77[J].Cancer Res，2009，69（17）：6906-6914.

（收稿日期：2023-11-30） （本文编辑：陈韵）