经皮冠状动脉介入治疗后残余血管病变及冠状动脉临界病变患者应用硝酸异山梨酯缓释片与单硝酸异山梨酯片的疗效对比研究

郝一莼 曾谷雨 赵立超 陈艳 宋莹 袁德山 汪沛志 宋雷 张茵 高立建 陈珏 刘海波 袁晋青 赵雪燕 许晶晶

目的：探讨长效硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）后残余血管病变以及冠状动脉临界病变患者中的疗效与安全性。

方法：选取中国医学科学院阜外医院2022 年7 月至2023 年2 月收治的PCI 后残余血管病变以及冠心病临界病变患者435 例，依据随机数字表法分为硝酸异山梨酯缓释片组（n=217）和单硝酸异山梨酯片组（n=218），分别口服两种药物20 mg 每日两次。比较两组患者治疗前和治疗后1、2、3 个月西雅图心绞痛问卷（SAQ） 评分（包括活动受限程度、心绞痛稳定性、心绞痛发作频率、治疗满意度、疾病认知度） 以及治疗后主要不良心脑血管事件（MACCE，包括全因死亡、心肌梗死、再次血运重建、脑卒中）、药物不良反应的发生率等。

结果：治疗后两组患者的SAQ 五个部分评分以及SAQ 总分等均显著增加（Ptrend 均＜0.001），非劣效检验结果显示两组患者SAQ 评分无明显差异（P＜0.001）。3 个月后两组MACCE 发生率差异无统计学意义（1.4% vs. 4.6%，P=0.067）。治疗后两组患者中均有头痛等药物不良反应发生，硝酸异山梨酯缓释片组患者中低血压发生率低于单硝酸异山梨酯片组（0.9% vs. 4.1%，P=0.033），两组患者因不良反应所致的停药率差异无统计学意义（3.2% vs. 3.7%，P=0.916）。

结论：硝酸异山梨酯缓释片能有效改善PCI 后残余血管病变以及冠状动脉临界病变患者生活质量，治疗效果、MACCE 发生率、药物不良反应、停药率等与单硝酸异山梨酯片相似，且低血压的发生率更低。

经皮冠状动脉介入治疗（PCI）是缓解冠心病患者心绞痛的重要治疗方式，然而约20%～40%的患者术后存在复发性心绞痛[1]，给患者带来精神和经济上的双重负担[2]。目前，改善心绞痛症状的药物主要包括硝酸酯类、β 受体阻滞剂、钙拮抗剂等。其中硝酸酯类药物临床应用最为广泛。硝酸异山梨酯（ISDN）口服吸收后通过肝脏的首过效应，生物利用度低；单硝酸异山梨酯（ISMN）无首过效应，生物利用度高[3]。通过亲水凝胶骨架型工艺生产的ISDN缓释制剂可缓慢释放，提供12 h 治疗血药浓度[4]。迄今为止，ISDN 缓释制剂与ISMN 在控制心绞痛发作方面是否存在差异，尚缺乏系统的研究报道，尤其缺少中国人群的相关临床研究数据。本研究旨在探讨PCI 后残余血管病变以及冠状动脉临界病变冠心病患者中ISDN 缓释制剂与ISMN 在疗效、安全性等方面的差异，为指导临床治疗决策提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

纳入2022 年7 月至2023 年2 月于中国医学科学院阜外医院行冠状动脉造影的患者435 例。纳入标准：（1）PCI 后残余至少1 处冠状动脉病变，狭窄程度≥70%；（2）存在冠状动脉临界病变，即存在至少1处冠状动脉病变，狭窄程度50%～70%，且活动平板试验或运动核素心肌显像有明确心肌缺血，或冠状动脉多支病变，有血运重建指征但患者选择药物治疗；（3）年龄≥18 岁；（4）心绞痛频率≥2 次/周。排除标准：（1）病情不稳定或择期PCI；（2）心肌梗死急性期；（3）合并严重左心功能衰竭、肝肾功能不全；（4）对硝酸酯类药物过敏或用药后出现药物不良反应；（5）合并青光眼、自身免疫性疾病、严重感染、恶性肿瘤、认知功能障碍、精神障碍等；（6）妊娠及哺乳期女性。本研究通过中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批（项目编号：2022-1683），患者均签署知情同意书。

1.2 分组

利用随机数字表对患者随机分组，在常规冠心病二级预防药物治疗基础上，分为ISDN 组（n=217）和ISMN 组（n=218），前者给予ISDN 缓释片（青岛黄海制药有限责任公司）20 mg 每日2 次，后者给予ISMN 片（鲁南贝特制药有限公司）20 mg 每日2 次。

1.3 资料收集与研究终点

收集患者一般临床资料、实验室检查结果、介入治疗资料，以及出院1、2、3 个月电话随访信息。随访主要记录患者西雅图心绞痛问卷（SAQ）评分、主要不良心脑血管事件（MACCE）、药物不良反应、是否停药等。

SAQ 评分包括活动受限程度、心绞痛稳定性、心绞痛发作频率、治疗满意度和疾病认知度5 个部分，每部分满分100 分，分值越高代表疾病负担越小。MACCE 包括全因死亡、心肌梗死、再次血运重建、脑卒中。心肌梗死定义为新发心肌梗死，心肌酶升高同时伴有胸部不适症状和（或）心电图的动态变化。再次血运重建为对任一病变进行的血运重建治疗，包括PCI 和冠状动脉旁路移植术（CABG）。脑卒中为神经科医师确诊的新发缺血性脑卒中和出血性脑卒中。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料及血运重建资料的比较（表1）

表1 两组患者一般临床资料及血运重建相关资料的比较[例(%)]

两组患者基线特征、冠心病危险因素、生化指标、冠状动脉病变情况、用药情况的差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

2.2 两组患者SAQ 评分结果的比较（表2）

表2 两组患者SAQ 评分结果的比较（±s）

表2 两组患者SAQ 评分结果的比较（±s）

注：SAQ：西雅图心绞痛问卷；ISMN：单硝酸异山梨酯片；ISDN：硝酸异山梨酯缓释片。

SAQ 评分（分）ISDN 组(n=217)ISMN 组(n=218)P 值（组间）P 值（非劣效检验）活动受限程度＜0.001基线81.0±15.180.2±16.50.738出院1 个月 85.4±7.386.9±7.70.186出院2 个月86.7±7.987.1±7.00.716出院3 个月87.9±6.787.6±6.50.731心绞痛稳定性＜0.001基线60.5±24.361.3±23.10.818出院1 个月 94.1±15.994.7±15.20.806出院2 个月98.0±7.497.1±10.60.520出院3 个月99.0±7.096.9±12.30.174心绞痛发作频率＜0.001基线85.4±18.180.7±17.20.081出院1 个月 99.6±2.597.9±7.10.038出院2 个月98.8±4.398.2±6.80.537出院3 个月98.8±5.398.0±6.40.398治疗满意度＜0.001基线82.9±12.282.4±12.40.787出院1 个月 88.6±6.989.3±7.20.488出院2 个月99.8±2.299.6±3.30.651出院3 个月99.4±3.799.7±2.20.543疾病认知度＜0.001基线69.5±19.766.2±17.60.248出院1 个月 83.2±9.385.2±7.90.122出院2 个月89.4±5.790.2±6.80.437出院3 个月88.4±6.988.5±5.30.893 SAQ 总分＜0.001基线75.6±11.674.2±11.50.411出院1 个月 90.2±5.091.0±5.60.300出院2 个月94.6±3.494.4±4.10.832出院3 个月94.7±3.394.1±4.60.377

随访期间，两组患者的活动受限程度、心绞痛稳定性、心绞痛发作频率、治疗满意度、疾病认知度以及SAQ 总分均显著增加（Ptrend均＜0.001）。

ISDN 组患者出院1 个月首次随访时的心绞痛发作频率高于ISMN 组（P=0.038），然而在其后的随访中，两组差异均无统计学意义（P均＞0.05）。两组间患者的活动受限程度、心绞痛稳定性、治疗满意度、疾病认知度和SAQ 总分之间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。

药物分组与随访次数之间均不存在交互效应（P＞0.05）。随访3 个月时，非劣效检验结果显示，ISDN 组和ISMN 组患者的SAQ 评分差异无统计学意义（P＜0.001）。

2.3 两组患者临床终点事件发生率的比较（表3）

表3 两组患者临床终点事件发生率的比较[例(%)]

随访3 个月时，ISDN 组与ISMN 组MACCE 发生率差异无统计学意义（1.4% vs. 4.6%，P=0.067），其中ISMN 组患者再次血运重建比例更高（3.2% vs.0.5%，P=0.030）。

2.4 两组患者药物不良反应发生情况的比较（表4）

表4 两组患者药物不良反应发生情况的比较[例(%)]

用药后ISDN 组与ISMN 组患者均有头痛、头晕、面色潮红、心悸、胃肠道反应以及低血压等不良反应发生，其中头痛的发生率较高，分别为6.0%和6.9%。ISDN 组低血压发生率显著低于ISMN 组（0.9%vs. 4.1%，P=0.033）。两组因不良反应所致的停药率差异无统计学意义（3.2% vs. 3.7%，P=0.916）。

3 讨论

尽管给予冠心病心绞痛患者强化药物治疗和（或）行PCI，但复发性心绞痛的发生率仍高达20%～40%，PCI 后发生心绞痛的病理生理学机制较为复杂，常与下列因素有关：（1）支架内再狭窄、支架血栓，或支架相关的血管机械牵拉作用；（2）弥漫性冠状动脉粥样硬化、新发的动脉粥样硬化病变；（3）不完全的血运重建、冠状动脉痉挛、微血管功能异常等[5]。冠心病患者心绞痛的治疗主要有两个目标：减轻缺血相关的症状改善生活质量和预防心血管事件。药物治疗是冠心病血管痉挛治疗的基石[6-7]。由冠状动脉痉挛及固定狭窄所引发的心绞痛适用于硝酸酯类药物或钙拮抗剂治疗，而β 受体阻滞剂对于有交感神经活性增加（静息或低运动负荷时心率增加）的患者效果更好[8]。将硝酸酯类药物与钙拮抗剂和β 受体阻滞剂进行两两比较，在控制心绞痛的有效性以及心血管不良反应等方面未发现明显差异[9]。

目前，硝酸酯类药物广泛应用于心肌缺血的治疗，其主要作用机制为：（1）硝酸酯类药物在体内通过生物转化生成一氧化氮，最终促进胞浆钙重新摄取至肌浆网、从细胞内环境移动至细胞外环境以及激活钙-钾通道的开放，从而松弛血管平滑肌[3]；（2）扩张静脉使回心血量减少，左心室舒张末期压力和肺毛细血管楔压（心脏前负荷）降低；（3）扩张动脉使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压（心脏后负荷）减低；扩张冠状动脉可增加冠状动脉的血流灌注。最终，达到降低心肌耗氧量、增加供氧量以及改善心肌缺血、缓解心绞痛的作用。硝酸酯类药物有效性高、依从性好、耐药率低，因此在临床中应用较为普遍[10-11]。

ISMN 是ISDN 的活性代谢产物。尽管两种硝酸酯类药物广泛应用于临床，但很少有临床研究对比两者的差异。既往研究提示，ISMN 和ISDN 在控制心绞痛发作、药物不良反应、住院费用等方面无明显差异[12]。本研究结果显示，两组患者治疗后不同维度生活质量评分均较治疗前显著改善，提示两种硝酸酯类药物对患者心绞痛控制均具有较好疗效。非劣效研究表明，两种药物的治疗有效性无显著差异，提示ISDN 缓释片对PCI 后及冠状动脉临界病变患者心绞痛治疗效果不劣于ISMN 片。

既往研究发现，在药物不良反应方面，与ISDN缓释制剂相比，ISMN 降低收缩压的作用更为显著（P＜0.001）[13]。而在回顾性研究中，ISDN 的低血压发生率略高于ISMN（13% vs. 8%，P=0.07），但差异无统计学意义[12]。本研究中ISDN 组患者低血压发生率低于ISMN 组，这可能与ISMN 经消化道吸收后无肝脏的首过效应、生物利用度接近100%、更容易在体内蓄积等因素相关，导致ISMN 对血压的影响更为明显[14]。常见的头痛、头晕等不良反应两种药物无显著差异，本研究与既往研究结果相似[12,15]。

综上所述，本研究以PCI 后残余血管病变以及冠状动脉临界病变患者为研究对象，结果发现，ISDN 20 mg 每日两次口服可有效改善心绞痛症状，提高生活质量。无论患者是否已行PCI，ISDN 的疗效和安全性均与ISMN 一致。同时，ISDN 的不良反应少、服药依从性好，尤其在低血压发生率上显著低于ISMN。

本研究局限性：（1）研究样本量较小，且为开放标签的随机对照研究，可能导致研究结果产生偏移；（2）为单中心研究，且研究对象为高度选择性人群，研究结果是否能够推广到整体人群，还需要进一步研究证实；（3）入组周期及随访时间较短，事件率较低，也可能对研究结果产生一定影响，后续尚需要大样本随机双盲对照研究进一步研究证实。

利益冲突：本研究获得青岛黄海制药有限责任公司的基金经费和药品支持。但青岛黄海制药有限责任公司并未参与本研究患者入组、治疗方案制定、患者随访、数据记录及文章撰写的任一过程，因此青岛黄海制药有限责任公司对本研究结果未产生任何影响和干预