缩宫素注射液与氯化钠注射液的配伍稳定性研究

施建国 蒋宇丹

摘 要 目的：考察缩宫素注射液与氯化钠注射液的配伍稳定性。方法：将缩宫素注射液分别与不同pH及不同内包材的0.9%氯化钠注射液进行配伍，在室温条件下考察配伍溶液的稳定性。结果：配伍溶液的性状、pH、渗透压、不溶性微粒、有关物质和含量均无明显变化。结论：缩宫素注射液与不同pH和不同内包材的0.9%氯化钠注射液配伍后，在24 h内稳定。

关键词 缩宫素注射液 0.9%氯化钠注射液 配伍稳定性 内包材

中图分类号：R961； R979.22 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2024）03-0076-04

引用本文 施建國， 蒋宇丹. 缩宫素注射液与氯化钠注射液的配伍稳定性研究[J]. 上海医药， 2024， 45（3）： 76-79.

Study on compatibility stability of oxytocin injection with sodium chloride injections

SHI Jianguo， JIANG Yudan

（Shanghai Harvest Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201206， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the compatibility stability of oxytocin injection with sodium chloride injections. Methods： Oxytocin injection was compatible with 0.9% sodium chloride injection of different pH and different inner packaging materials， and the stability of the compatible solution was investigated at room temperature. Results： There were no significant changes in the appearance， pH， osmotic pressure， insoluble particles， related substances and the content of oxytocin. Conclusion： Oxytocin injection is stable within 24 hours when mixed with 0.9% sodium chloride injection with different pH and different inner packaging materials.

KEY WORDS oxytocin injection； 0.9% sodium chloride injection； compatibility stability； inner packaging materials

缩宫素，又称为催产素，是一个含9个氨基酸的多肽激素。临床主要用于促进分娩和引产、催产，也用于防治和治疗产后出血[1-2]。研究显示缩宫素的结构对酸碱的变化比较敏感，在pH 3～5之间最为稳定，在强酸、中性和碱性条件下，肽链均会产生变化[1]。根据市售缩宫素注射液说明书[3]，当用于引产、催产时，其须与氯化钠注射液进行配伍，但氯化钠注射液的pH为4.5～7.0[4]，近中性，且范围较宽，同时市售氯化钠注射液有不同内包材，目前无文献对其内包材进行相关配伍研究。静脉输液是临床最常用的用药途径之一。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）发布的《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》[5]明确化药注射剂进行一致性评价须在稳定性研究过程中开展配伍稳定性研究，以确保产品临床配伍过程中的质量安全。因此，本研究采用不同pH（高、中、低）及不同内包材的氯化钠注射液与缩宫素注射液进行配伍稳定性研究，以确定其在临床使用中的安全性。

1 材料与方法

1.1 仪器

Agilent 1260液相色谱仪，DAD检测器、自动进样器（美国安捷伦科技有限公司）；Sartorius CPA225D电子天平（德国赛多利斯科学仪器有限公司）；Seven Excellence TM S470-K pH计（梅特勒-托利多国际贸易（上海）有限公司）；SMC 30D渗透压仪（天津天河分析仪器有限公司）；GWF-8JD不溶性微粒测定仪（天津天河分析仪器有限公司）。

1.2 试药

缩宫素对照品（批号R05360，USP）；缩宫素注射液（规格1 mL∶10单位，批号Y25210401、Y25210402、Y25210403，上海禾丰制药有限公司）；0.9%氯化钠注射液（批号2105113201，石家庄四药有限公司）；0.9%氯化钠注射液（批号21062004V、21090305S，双鹤药业有限公司）。乙腈为色谱纯，水为超纯水，其他试剂均为市售分析纯。

1.3 方法

1.3.1 氯化钠注射液的准备

市售氯化钠注射液的pH基本位于中限，实验过程中高限样品用0.25 mol/L NaOH溶液调节氯化钠注射的pH至7.0，再倒回原内包装中，低限样品用0.12 mol/L HCl溶液调节氯化钠注射的pH至4.5（表1）。

1.3.2 溶液制备

根据缩宫素注射液（1 mL∶10单位）说明书[3]：静脉滴注，一次2.5～5单位，用氯化钠注射液稀释至每1 ml含有0.01单位，因浓度过低，不利于开展有关物质检验和含量测定，因此用于有关物质检验和含量测定的配伍溶液采用每1 mL含1单位的浓度进行。

1）配伍溶液① 用氯化钠注射液稀释至每1 mL含有0.01单位缩宫素的溶液，采用氯化钠注射液的内包材存放配伍溶液，在室温条件下分别放置0、4、8、24 h测定配伍液的性状、pH、不溶性微粒和渗透压。

2）配伍溶液② 用氯化钠注射液稀释至每1 mL含有1单位缩宫素的溶液，采用氯化钠注射液的内包材存放配伍溶液，在室温条件下分别放置0、4、8、24 h测定配伍液的有关物质和含量。

3）对照溶液 精密量取配伍溶液②1 mL，置10 mL量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。

4）对照品溶液 取缩宫素对照品1支，用水溶解并定量稀释制成每1 mL约含缩宫素1单位的溶液。

1.3.3 配伍溶液的检验方法

1）3批缩宫素注射液（pH分别为3.6、3.7、3.7）与不同pH、不同内包材氯化钠注射液配伍，性状、pH、不溶性微粒、渗透压测定 均采用2020年版中国药典四部通则进行检查[6]。

2）色谱条件 ①有关物质 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以15.6 g/L磷酸二氢钠水溶液为流动相A，以乙腈-水（1∶1）为流动相B，按表2梯度洗脱，流速为1.5 mL/min，检测波长为220 nm，柱温为室温，进样体积100 μL。②含量测定 用十八烷基硅烷键合硅膠为填充剂，以0.2%磷酸溶液-乙腈（85∶15）为流动相，检测波长为220 nm，柱温为40 ℃，进样体积100 μL。

2 结果

2.1 性状、pH、不溶性微粒、渗透压

在24 h内性状、pH、不溶性微粒、渗透压均无明显变化（表3、4、5），按市售氯化钠注射液（pH中限）进行配伍后pH均不大于5.0，表明配伍后的缩宫素注射液稳定性良好。

2.2 有关物质

取配伍溶液②和对照溶液适量，分别进行液相色谱分析。结果显示，24 h内配伍溶液未产生未知杂质。

2.3 含量测定

精密量取配伍溶液②及对照品溶液适量，分别进行液相色谱仪分析，按外标法以峰面积计算缩宫素含量。结果显示，24 h内各配伍液中缩宫素含量无显著变化（表6），3批含量变化范围分别为97.1%～100.2%、97.3%～100.5%、95.2%～99.8%，变化均小于5%（大于5%认为存在显著差异），表明各种氯化钠注射液的内包材对缩宫素无吸附作用。

3 讨论

目前无文献对不同内包材，不同pH的配伍用溶液同时进行相关配伍稳定性研究，因此本研究可以给临床用药提供依据。缩宫素注射液在紫外条件下吸收较弱，本研究中有关物质采用缩宫素的最大吸收波长220 nm测定，与中国药典[4]1789-1790中收载的一致。但当按配伍要求进行稀释后，浓度由于过低，不利于有关物质的检测，因此本研究中有关物质检查仅对比了配伍过程中是否产生新杂质，其更灵敏的测定方法尚有待于后续研究确定。

参考文献

[1] 陈建国， 陆益红， 黄青， 等. 缩宫素的制备及其质量分析研究进展[J]. 中国生化药物杂志， 2012， 33（5）： 698-700.

[2] 沈小雅， 陈娟娟. 缩宫素的药理与用药规范[J]. 中华产科急救电子杂志， 2018， 7（4）： 253-256.

[3] 深圳韩宇药业股份有限公司. 缩宫素注射液说明书[EB/OL]. [2023-11-03]. https：//zy.yaozh.com/instruct/ sms20230320/wj202303130904. pdf.

[4] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2020年版二部 [M].北京： 中国医药科技出版社， 2020： 1631.

[5] 国家药品监督管理局药品审评中心. 关于发布《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等3个文件的通告（2020年第2号） [EB/OL]. （2020-05-14）[2023-11-06]. https：//www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ d9c6f118b773f54e8feba3519bf78a11.

[6] 国家药典委员会. 中华人民共和国药典2020年版四部 [M].北京： 中国医药科技出版社， 2020： 84-86； 122-129.