星形胶质细胞功能障碍与抑郁症研究进展

乔永星，代威，吴海霞，韩烁宇，张黎明

（1.河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄 050000；2.军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所，北京 100850；3.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510000）

抑郁症是以持续情绪低落、兴趣缺失、睡眠障碍和食欲不振等为主要临床特征的精神障碍性疾病，具有高患病、高自杀、高复发和高致残率及低识别、低就诊和低治疗率等特点，已成为21世纪全球面临的最严峻的公共卫生问题之一［1］。据世界卫生组织统计，全球约有3.22亿抑郁症患者，约占总人口4.4%，每年约有70 多万抑郁症患者自杀身亡，给家庭和社会带来沉重的经济负担［2］。

迄今为止，关于抑郁症的内在发病机制存在单胺递质失衡、神经可塑性降低、兴奋性氨基酸和神经炎症等众多假说，但大多围绕神经元调控水平，而对非神经元调控机制的研究尚不深入。星形胶质细胞（astrocyte，As）作为中枢神经系统（central nervous system，CNS）数量最多、分布最广泛的胶质细胞，其结构和形态复杂，通过缝隙连接形成As网络，与神经元突触、血管和其他神经胶质细胞相互调节，在多种神经精神系统疾病的发生发展中发挥重要作用。本文在多种假说基础上对As 参与抑郁症发生的可能机制进行综述。

1 星形胶质细胞数量和形态在抑郁症中的变化

有证据表明，As功能障碍是抑郁症发病的重要诱因，As病变是抑郁症的病理特征之一。重度抑郁症患者死后尸检结果发现，背外侧前额叶皮质（prefrontal cortex，PFC）、眶额叶皮质、前扣带皮质和杏仁核中As数量明显减少［3］；下丘脑和尾状核胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）表达显著减少［4］。一项6 例抑郁症患者的尸检研究发现，与健康人相比，抑郁症患者杏仁核中As密度降低29%，PFC 中As细胞计数减少约24%，延髓背外侧PFC 中As 细胞密度降低20%～30%［5］。抑郁症患者小脑也发现GFAP 蛋白表达和As 密度显著降低［6］。以上研究表明，抑郁症患者大脑多个区域均可观察到As数量减少。

临床前研究发现，抑郁症模型动物脑内As数量也发生了明显变化。在慢性不可预知温和应激（chronic unpredictable mild stress，CUMS）模型中，大鼠PFC 和海马中As 数量显著下降［7］；PFC 注射L-α-氨基乙二酸特异性诱导As变性，可导致大鼠产生抑郁样行为［8］；慢性社交挫败应激（chronic social defeat stress，CSDS）模型树鼩海马As 体积和数量减少［9］；在母爱剥夺诱导的大鼠抑郁模型和Wistar-Kyoto 大鼠抑郁模型中均发现海马和PFC中GFAP表达和GFAP阳性细胞数均明显下调［10］。

研究表明，As 与多种抗抑郁药物的起效密切相关，如经典的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）氟西汀（fluxetine）可以显著逆转应激所致的As 数量下降［11］；2019年在美国上市的氯胺酮作为新型快速起效的抗抑郁药物，单次给药24 h 后可显著增加抑郁模型大鼠（Flinder 敏感品系）As 的胞体大小及分支长度［12］；三环类抗抑郁药氯丙咪嗪（clomipramine）也能明显增加抑郁模型大鼠海马GFAP 表达［13］；CUMS 模型小鼠使用锂盐治疗4 周后，海马As 密度增加，且转录组学分析发现，原代培养的小鼠As 中存在锂反应基因，表明As 是锂盐的直接细胞和分子靶点［14］。

以上研究均提示，As在抑郁症的发生中发挥重要作用，As数量减少和功能障碍可能是抑郁症发病的重要机制，维持As功能稳态可能是治疗抑郁症的潜在策略之一。

2 星形胶质细胞功能在抑郁症中的变化

近年来，随着As 功能研究的不断深入，越来越多的研究发现，抑郁症相关的单胺递质〔包括5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺等〕功能缺陷、谷氨酸（glutamate，Glu）循环障碍、突触可塑性受损、脑能量代谢障碍和神经炎症等均与As 功能障碍密切相关，基于上述假说，本文详述As 功能障碍参与抑郁症发生的可能机制。

2.1 调节单胺递质

经典“单胺假说”认为，抑郁症的发生与脑内5-HT 和NE 水平低下有关。目前临床应用的抗抑郁药（包括单胺氧化酶抑制剂、三环类和SSRI 类等）大多基于该假说研发而成。

As 能够表达多种类型的单胺递质受体。研究表明，在成年啮齿类动物的大脑中，As 不仅可大量表达5-HT 受体（包括5-HT1A，5-HT2A，5-HT2B和5-HT5A等受体）和NE 受体（如α2A和β1B受体），还可表达5-HT 转运体和NE 转运体［15］；在体和离体实验证实，外源性神经递质如5-HT 和NE 均能够作用于As，促进As 对5-HT 和NE 的代谢［16］。研究发现，SSRI 类抗抑郁药物可以通过抑制As 中5-HT 转运体的活性，增加5-HT 的浓度，发挥抗抑郁作用［16］；而As 上的5-HT2B受体被广泛认为是氟西汀和舍曲林（sertraline）等多种抗抑郁药物的潜在As 靶点［17］。以上发现不仅证明As 具有参与单胺类神经递质化学传递的作用，也提示As极有可能通过调节单胺递质的水平参与抑郁症的产生。

2.2 维持“Glu-谷氨酰胺循环”

“兴奋性氨基酸假说”认为脑内兴奋性和抑制性神经递质动态平衡受损可能是抑郁症发生的关键机制之一。而Glu 作为CNS 重要的兴奋性氨基酸，若浓度超出正常生理范围，则会破坏脑内兴奋性和抑制性神经递质动态平衡，损伤神经元。As是调节Glu 摄取、代谢和再循环的关键细胞，能调节Glu-谷氨酰胺和谷氨酰胺-γ-氨基丁酸的穿梭［18］。神经元活动期间，Glu 被神经元通过囊泡的形式释放至突触间隙后，90%被As通过Glu转运体（glutamate transporter，GLT）摄入；As将摄入的Glu代谢为谷氨酰胺，释放到突触间隙，被神经元摄入利用，这一过程被称为As和神经元间的“Glu-谷氨酰胺循环”［19］。As 既可通过胞吐的形式释放Glu，也可从突触间隙摄取Glu。谷氨酰胺合成酶（glutamine synthetase，GS）和GLT 反映了As 在Glu 传递中的功能，是As的特异性蛋白。

研究发现，抑郁症患者大脑前扣带回和背外侧PFC 中Glu 和γ-氨基丁酸浓度显著降低，且GLT 和GS 表达减少，导致As 调节Glu 摄取和代谢的能力降低［20］；在抑郁症自杀者背外侧PFC、运动前皮质和杏仁核中发现GSmRNA 表达下调［21］；免疫组化和Western 印迹法检测发现，抑郁症患者眶额皮质中GS 蛋白表达降低［22］。非临床研究也发现，慢性束缚应激模型小鼠PFC 中Glu和GS基因表达水平均显著下降［23］；慢性应激可诱导大鼠海马和内侧PFC 中As丢失，这可能与胞外持续高浓度的Glu有关［24］；而阻断As 特异性GLT 受体可诱导大鼠出现抑郁样表型［25］。综上所述，As 功能障碍可能导致Glu 的摄取、代谢和再循环失衡，最终导致抑郁障碍。

2.3 调节神经可塑性

“神经可塑性假说”认为，神经可塑性障碍与抑郁症的发生密切相关，其主要通过海马结构改变、神经元凋亡增加、信号转导通路障碍和突触可塑性受损等导致抑郁症的发生。As 作为CNS 数量最多的细胞类型，广泛包绕着突触，与神经元形成三突触结构。据估计，单个As 可包裹突触数量＞10 万个，As对于突触的形成、成熟和维持有重要作用，是调节突触可塑性的必要参与者［26］。

文献报道，激活学习记忆缺陷模型小鼠海马CA1区As丝裂原活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶信号通路可诱导突触长时程增强效应；地昔帕明（desipramine）可特异性抑制As中细胞外信号调节激酶活化，抑制小鼠海马突触长时程增强［27］。As通过释放不同的促突触发生分子，如Glu、ATP、D-丝氨酸、胆固醇和肿瘤坏死因子α 等，促进突触的形成、成熟和信号转导，也可通过吞噬受体对突触结构进行修剪和清除，继而影响突触可塑性［28］。As还可分泌细胞因子（如转化生长因子），促进补体因子表达，触发补体级联反应，介导小胶质细胞对突触的消除，从而达到控制突触密度的效应［29］。

D-丝氨酸主要由As 合成，是强效的甘氨酸受体激动剂，作用于N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体，在NMDA 受体介导的神经发育、神经毒性、突触可塑性及学习和记忆中起着重要调节作用［30］。研究发现，抑郁症患者脑脊液和血液中D-丝氨酸水平降低；单次注射D-丝氨酸可减少正常小鼠强迫游泳不动时间，逆转小鼠在雌性尿嗅实验和习得性无助实验中表现出的抑郁样行为［31］；兴奋性神经元NMDA 受体R1 亚基敲除小鼠可出现抑郁症状，而D-丝氨酸对NMDA 受体R1 亚基敲除小鼠的抑郁症状无明显缓解作用［32］。以上研究提示，As功能障碍易造成D-丝氨酸合成受损，导致NMDA受体活性降低，从而可诱发抑郁样表现。

As对突触生理学和信息处理至关重要，其关键特征之一是表达高水平的缝隙连接蛋白，其中缝隙连接蛋白43 是As 表达连接蛋白的主要亚型，其减少与抑郁症密切相关。据报道，抑郁症患者死后尸检研究发现，与健康人相比，抑郁症患者额叶皮质、丘脑中背核和尾状核缝隙连接蛋白43 表达下调［33］；临床前研究发现，CUMS 模型大鼠海马缝隙连接蛋白43 mRNA 和蛋白表达水平降低［34］；在内侧PFC 过表达缝隙连接蛋白43 可增加CSDS 模型小鼠神经元活性，并改善抑郁样行为，而抑制正常小鼠缝隙连接蛋白43则降低神经元活性，并诱导抑郁样行为［35］；另外，抗抑郁药氟西汀治疗可逆转CUMS 模型大鼠间隙缝隙连接蛋白43 表达［36］。上述研究提示，As 在突触可塑性中发挥着重要作用，As功能障碍导致突触可塑性受损，会导致抑郁症的发生。

2.4 分泌神经营养因子

“神经营养因子假说”认为，神经营养因子的表达和功能下调易引发抑郁症。神经营养因子在神经元存活与分化、轴突生长、突触可塑性、血管生成、促进学习、调控个体情绪和记忆中发挥重要作用。As能够分泌多种神经营养因子，脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）在CNS 广泛表达，如杏仁核、黑质-纹状体系统和基底前脑等，在调节突触可塑性中发挥重要作用［37］。

研究发现，自杀的抑郁症患者海马内BDNF 水平较正常水平显著下降，而接受过抗抑郁治疗的患者BDNF 表达量显著高于未接受过治疗者［38］；动物模型研究发现，CUMS 模型小鼠海马和皮质BDNF水平显著下调，BDNF-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路磷酸化水平下降［39］；小鼠海马注射BDNF 在强迫游泳和习得性无助实验中有抗抑郁效果，SSRI 类抗抑郁药物也能显著升高体外培养的AsBDNFmRNA 表达水平［40］；而抗抑郁药丙咪嗪也能够通过促进BDNF 和GDNF 的合成和释放，发挥抗抑郁作用［41］。

上述研究提示，As作为神经营养因子的重要来源，可能通过减少神经营养因子的释放参与抑郁症的发生。

2.5 调节能量代谢

近年来研究认为抑郁症发病伴随着脑内代谢平衡改变，包括神经递质和能量代谢紊乱。研究证实，As 分解糖原产生的乳酸是脑内能量的主要来源，脑内的糖原几乎全部储存在As内。神经元消耗CNS 总能量的80%～90%，但由于神经元不直接和毛细血管接触，不能直接摄取血液中的葡萄糖［42］。而As含有大量葡萄糖转运体1，As通过葡萄糖转运体1 从周围的毛细血管中摄取葡萄糖，并以糖原的形式储存起来，As通过糖原分解代谢和有氧糖酵解产生乳酸，之后通过单羧酸转运体1（monocarborxylat transporter 1，MCT1）或MCT4 将乳酸释放，神经元特异性表达的MCT2 将乳酸转运至神经元，作为神经元应激状态下主要能量来源［43］。这个过程被命名为“As-神经元乳酸穿梭”，被认为是支持神经元的可塑性和兴奋性的重要过程。

研究表明，As功能障碍，导致乳酸释放减少，神经元供能不足，可能会导致抑郁症的发生。文献报道，抑郁症患者额叶皮质和海马葡萄糖摄入及乳酸合成均减少［44］；动物模型研究也发现，L-乳酸单次ip给药可以增加正常大鼠海马的乳酸水平，同时产生了快速（1 h起效）抗抑郁效应，而连续3周给药能够逆转皮质酮抑郁模型中小鼠的抑郁样行为［45］；另外，也发现传统抗抑郁药物氟西汀及帕罗西汀可通过减少As糖原合成促进葡萄糖代谢，从而改善抑郁症状［46］。

除乳酸之外，ATP 也被认为是脑内重要的能量来源，介导As-神经元的信号交流，并参与突触可塑性的调节。大量研究表明，ATP 合成减少会导致抑郁症的发生。研究发现，阻断小鼠海马As ATP 的释放可导致神经功能紊乱和抑郁样行为，外源性给予ATP 或内源性激活As 促进ATP 释放，可在一周内快速逆转抑郁样行为［47］；另有研究发现，CSDS模型小鼠PFC 的ATP 水平显著降低，PFC 局部注射ATP 或促进脑As ATP 释放可在不影响小鼠自发活动的前提下产生快速抗抑郁样作用［48］；抗抑郁药物氟西汀可促进As 通过囊泡核苷酸转运体释放ATP，增加BDNF 表达，发挥抗抑郁作用［49］。综上所述，As功能障碍导致脑内能量代谢紊乱可能是导致抑郁症发生的重要因素之一。

2.6 调节神经炎症

“炎症假说”认为炎症过度激活进而导致抑郁症的发生，而脑内神经炎症主要是As与小胶质细胞相互作用所介导的。正常生理条件下，As和小胶质细胞一直保持高度的交流，既可发挥协同作用，也可互相拮抗，通过释放不同细胞因子进行相互功能的调节。As 可以释放炎性细胞因子和趋化因子，如白细胞介素15（interleukin-15，IL-15）、IL-33和迁移抑制因子等，直接增强小胶质细胞的迁移、吞噬凋亡细胞、吞噬细胞外基质等能力。同样，小胶质细胞可通过释放IL-1α 和肿瘤坏死因子等影响As的活性。

研究发现，炎症因子的失调可能是抑郁症发生的重要机制之一，抑郁症患者的血清和脑脊液中促炎因子的表达明显增加，而患有炎症性躯体疾病的患者更容易罹患抑郁症［50］；接受促炎细胞因子干扰素α 治疗的患者约有1/3 出现了严重的抑郁症状［51］；动物模型研究也发现，CUMS 加社会隔离应激会引起小鼠海马背侧齿状回中As活化增加，导致促炎因子增加［52］；单独使用促炎因子可诱导动物的抑郁样行为［53］；而As 代谢抑制剂氟代柠檬酸盐的治疗可以降低中枢促炎因子，改善抑郁样行为［54］；抗抑郁药物（舍曲林和帕罗西汀等）能够缓解炎症系统的过度激活，而抗炎药物〔依那西普（etanercept）和英利昔单抗（infliximab）等〕对抑郁症也有一定的治疗效果［55-56］。综上所述，As功能障碍导致炎症因子释放失衡可能与抑郁症的发生密切相关。

3 结语

近年来，随着抑郁症发病机制和药物靶点研究的不断深入，研发焦点逐渐从神经元转向As。本文在多种假说基础上探讨As参与抑郁症的可能机制，包括抑郁症的单胺递质、Glu 循环、突触可塑性、能量代谢、神经炎症等病理改变进行综述。虽然大量的实验证据支持As在抑郁症中发挥重要作用，但其精细调控机制还远未阐明。随着对抑郁症认识的不断深入，对As的研究将为阐明抑郁症非神经元病理机制提供更加开阔的视角，为治疗抑郁症提供新的思路。