不同剂量艾司氯胺酮预防瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏的作用

葛超 张宁 江凯 王誉翔 曹倩倩 王寿世

［收稿日期］2023-10-05;  ［修订日期］2023-11-22

［基金项目］山东省医学会舒适化医疗科研基金（YXH2020ZX-031）

［第一作者］葛超（1990-），男，硕士研究生，主治医师。

［通信作者］王寿世（1979-），男，博士，副主任醫师。E-mail：wangshoushi1226@126.com。曹倩倩（1985-），女，硕士，

主治医师。E-mail：caoqianqian5616@163.com。

［摘要］  目的

探讨不同剂量艾司氯胺酮预防瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏的作用。

方法  选择妇科择期全身麻醉下行腹腔镜手术病人120例，随机分为对照组（C组）、艾司氯胺酮低剂量组（L组）和艾司氯胺酮高剂量组（H组），每组40例。麻醉诱导前5 min，L组静脉注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg，H组静脉注射艾司氯胺酮0.50 mg/kg，C组静脉注射等容量生理盐水。对3组机械痛阈、视觉模拟评分法（VAS）评分等指标进行比较。

结果  与C组和L组比较，H组睁眼时间、拔管时间延长（F=64.697、68.195，P＜0.05）。与C组比较，L组和H组术后2、18 h时非优势手前臂和手术切口周围机械痛阈显著升高（F=80.458～387.248，P＜0.05）。与术前1 d时比较，C组术后2、18 h时非优势手前臂和手术切口周围机械痛阈显著降低（F=2 615.864，P＜0.05）。与C组比较，L组和H组术后2、18 h时VAS评分显著降低（H=53.736、42.971，P＜0.05）。3组术中瑞芬太尼用量、手术时间、术后补救镇痛率和不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

结论  麻醉诱导前静脉注射艾司氯胺酮可减轻瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏，应用艾司氯胺酮0.25 mg/kg较应用0.50 mg/kg病人睁眼时间、拔管时间更短。

［关键词］  氯胺酮；瑞芬太尼；痛觉过敏；疼痛，手术后

［中图分类号］  R971.2;R614

［文献标志码］  A

［文章编号］  2096-5532（2024）01-0090-05

doi：10.11712/jms.2096-5532.2024.60.018

［开放科学（资源服务）标识码（OSID）］

［网络出版］  https：//link.cnki.net/urlid/37.1517.R.20240319.1459.001;2024-03-21  14：19：08

Effect of different doses of esketamine in preventing remifentanil-induced postoperative hyperalgesia

＼ GE Chao， ZHANG Ning， JIANG Kai， WANG Yuxiang， CAO Qianqian， WANG Shoushi

＼ （Department of Anesthesiology and Perioperative Medicine， Qingdao Central Hospital Affiliated to Qingdao University/Qingdao Cancer Hospital， Qingdao 266042， China）

＼; ［Abstract］＼ Objective＼ To investigate the effect of different doses of esketamine in preventing postoperative hyperalgesia induced by remifentanil.

＼ Methods＼ A total of 120 patients who underwent elective laparoscopic surgery under general anesthesia in Department of Gynecology were enrolled and randomly divided into control group （group C）， low-dose esketamine group （group L）， and high-dose esketamine group （group H）， with 40 patients in each group. At 5 minutes before anesthesia induction， the patients in group L were given intravenous injection of esketamine 0.25 mg/kg， those in group H were given intravenous injection of esketamine 0.50 mg/kg， and those in group C were given intravenous injection of an equal volume of normal saline. The three groups were compared in terms of the indicators such as mechanical pain threshold and Visual Analogue Scale （VAS） score.

＼ Results＼ Compared with group C and group L， group H had significantly longer eye-opening time and extubation time （F=64.697，68.195，P<0.05）. Compared with group C， group L and group H had a significant increase in mechanical pain threshold around the non-dominant forearm and surgical incision at 2 and 18 hours after surgery （F=80.458-387.248，P<0.05）. Group C had a significant reduction in mechanical pain threshold around the non-dominant forearm and surgical incision from day 1 before surgery to 2 and 18 hours after surgery （F=2 615.864，P<0.05）. Compared with group C， group L and group H had a significant reduction in VAS score at 2 and 18 hours after surgery （H=53.736，42.971，P<0.05）. There were no significant differences between the three groups in the amount of remifentanil used during surgery， time of operation， postoperative salvage analgesia rate， and the incidence rate of adverse reactions （P>0.05）.

＼ Conclusion＼ Intravenous injection of esketamine before anesthesia induction can alleviate postoperative hyperalgesia induced by remifentanil， and compared with the patients receiving 0.50 mg/kg esketamine， the patients receiving 0.25 mg/kg esketamine tend to have shorter eye-opening time and extubation time.

［Key words］＼ ketamine; remifentanil; hyperalgesia; pain， postoperative

瑞芬太尼作为一种超短效μ型阿片受体激动剂，以起效快、半衰期短、不易蓄积等优势被广泛应用于全身麻醉。然而，大量研究证实瑞芬太尼可诱发术后痛觉过敏［1-2］，加重术后疼痛并促成慢性疼痛，增加术后阿片类镇痛药物的用量。N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体的激活已经被证实与瑞芬太尼诱发的痛觉过敏有关［3］，给予NMDA受体抑制剂，可降低痛觉过敏的发生率。艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋异构体，为NMDA非竞争性受体抑制剂，对NMDA受体亲和力为氯胺酮的3～4倍。该药除了在临床具有麻醉和镇痛效果外，已经被证实可以抑制瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏［4］。虽然艾司氯胺酮副作用的发生率较氯胺酮低，但大剂量使用仍可能导致病人出现苏醒时间延长、噩梦等精神症状。本研究拟探讨不同剂量艾司氯胺酮预防瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏的作用，确认艾司氯胺酮预防痛觉过敏的最低有效安全剂量，为指导临床合理用药提供参考。

1  资料与方法

1.1  研究对象

选择2021年9月—2022年12月我院妇科在全身麻醉下择期行腹腔镜手术病人。纳入标准：年龄18～65 岁，体质量指数（BMI）18～30 kg/m2，美国麻醉医师协会（ASA）分级Ⅰ或Ⅱ级。排除标准：有影响视觉模拟评分法（VAS）评分的其他急、慢性疼痛病史；有吸毒史、酗酒史或对阿片类药物依赖史；近1个月内使用过受试药物；对受试药物过敏或有禁忌。本研究经医院伦理委员会批准（KY2021-03102），病人或家属均已签署知情同意书。

1.2  试验分组及样本量

采用简单随机分组的方法将病人分为对照组（C组）、艾司氯胺酮低剂量组（L组）和艾司氯胺酮高剂量组（H组）。本研究预试验结果显示，C组术后2 h手术切口周围机械痛阈值为（46.87±7.05）g，L组为（88.50±20.66）g，H组为（87.27±29.74）g，检验水准α=0.05（双侧），把握度（1-β）=80%。運用PASS 11.0软件，采用重复测量方差分析法，计算出样本量为每组32例，考虑25%的脱落率，每组设定样本量为40例。

1.3  麻醉方法

试验药物由麻醉护士根据分组情况进行配制，麻醉医师保持盲态。所有病人术前禁食8 h、禁饮2 h。入手术室后开放上肢静脉输液通路，监测心电图、无创血压、平均动脉压（MAP）、心率（HR）、血氧饱和度和脑电双频指数（BIS）。麻醉诱导前5 min，H组静脉注射艾司氯胺酮0.50 mg/kg，L组静脉注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg，C组静脉注射等容量生理盐水。麻醉诱导：静脉注射咪达唑仑0.03 mg/kg、丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg、顺式阿曲库铵0.2 mg/kg，可视喉镜下行气管插管术。采用容量控制机械通气，潮气量6～8 mL/kg，呼吸次数 12～16 min-1，吸呼比 1∶1.5，维持呼气末二氧化碳分压 4.655～5.985 kPa。麻醉维持：静脉泵注丙泊酚4～6 mg·kg-1·h-1，瑞芬太尼0.3 μg·kg-1·min-1，按需追加顺式阿曲库铵 0.1 mg/kg，维持BIS值40～60。术中若HR＜45 min-1，静脉注射阿托品0.4 mg；如果MAP下降幅度大于基础值的20%，静脉注射麻黄碱6 mg，必要时可重复给药。手术结束即刻停止静脉泵注丙泊酚和瑞芬太尼。待病人意识、呼吸、肌力恢复满意并可服从指令动作时拔除气管导管，送入麻醉后恢复室。术后VAS评分≥4分或者病人有镇痛要求时，静脉注射氟比洛芬酯50 mg，必要时可重复给药。

1.4  观察指标

1.4.1  主要观察指标  ①分别于术前1 d以及术后2、18、24 h时，由盲态麻醉医生使用von Frey触觉测通套件（Ugo Basile公司，意大利）测量非优势手前臂和手术切口周围的机械痛阈。首先从0.4 g纤维丝开始测量，逐渐增大纤维丝尺码，直到病人出现刺痛感觉变化。嘱病人闭上眼睛，将纤维丝尖端垂直接触皮肤并施加压力使纤维丝弯曲成C形并持续1.5 s，当病人感觉到刺痛时，记录此时的刺激力度，测量3次，间隔30 s，取平均值。在非优势手前臂内侧距肘前折痕3、6、9 cm处皮肤测定非优势手前臂机械痛阈；在距离切口中点和切口双侧边缘2 cm处皮肤测定手术切口周围的机械痛阈。②分别于术后2、18、24 h时，采用VAS评分评价静态下疼痛程度（总分为10分，0分为无痛，10分为剧痛）。

1.4.2  次要观察指标  记录术中瑞芬太尼用量、手术时间；记录睁眼时间（停用麻醉药物至呼之睁眼的时间）、拔管时间（停用麻醉药至拔除气管导管的时间）、术后补救镇痛情况和恶心呕吐、精神症状、嗜睡、眩晕等不良反应发生情况。

1.5  统计学分析

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析，正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD法。3组不同时间指标的比较采用重复测量的方差分析。非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）（M（IQR））表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验，两两比较采用Bonferroni法。计数资料以例数（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2  结  果

2.1  病人纳入和分组情况

本研究于2021年9月—2022年12月对122例病人进行了评估，其中2例病人因手术暂停被排除，其余病人被随机分为C组、L组和H组，每组40例，均完成随访分析。

2.2  3组病人一般情况的比较

本文3组病人年龄、身高、ASA分级、BMI、瑞芬太尼用量和手术时间差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3  3组病人睁眼时间和拔管时间的比较

本文3组病人睁眼时间、拔管时间的差异有统计学意义（F=64.697、68.195，P＜0.05）；与C组和L组相比较，H组睁眼时间、拔管时间延长（P＜0.05）。见表2。

2.4  3组病人非优势手前臂周围痛阈的比较

C组术前1 d及术后2、18、24 h前臂周围痛阈差异具有统计学意义（F=226.823，P＜0.001）；L组、H组术前1 d及术后2、18、24 h前臂周围痛阈差异无统计学意义（F=1.283、1.207，P＞0.05）。3组间比较，术后2、18 h前臂周围痛阈值差异有统计学意义（F=317.995、387.248，P＜0.001），术前1 d、术后24 h前臂周围痛阈值差异无统计学意义（F=0.077、0.290，P＞0.05）。见表3。

2.5  3组病人手术切口周围痛阈的比较

C组术前1 d及术后2、18、24 h切口周围痛阈差异有统计学意义（F=2 615.864，P＜0.001）；L组、H组术前1 d及术后2、18、24 h切口周围痛阈差异无统计学意义（F=1.349、1.792，P＞0.05）。3组间比较，术后2、18 h切口周围痛阈值差异有统计学意义（F=80.458、81.427，P＜0.001），术前1 d、术后24 h切口周围痛阈值差异无统计学意义（F=0.379、0.377，P＞0.05）。见表4。

2.6  3组病人术后各时点VAS评分的比较

本文3组术后2、18 h时VAS评分差异有统计学意义（H=53.736、42.971，P＜0.001）；与C组比较，L组和H组术后2、18 h时VAS评分降低（P＜0.05）。见表5。

2.7  3组病人术后补救镇痛率和不良反应发生率的比较

本文3组病人术后24 h内补救镇痛率和不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

3  讨  论

本研究结果显示，在妇科腹腔镜手术过程中，以0.3 μg·kg-1·min-1的速率连续泵注瑞芬太尼可造成术后痛觉过敏，而麻醉诱导前5 min静脉注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg可以提高非优势手前臂周围痛阈、手术切口周围痛阈，降低由瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏的发生率，且不影响病人苏醒。

阿片类药物已被证实在围手术期可诱发痛觉过敏，术中暴露于大剂量瑞芬太尼的病人术后疼痛评分增高，对伤害性刺激敏感性增高［5-6］。痛觉过敏分为原发性和继发性［7］。原发性痛觉过敏是在损伤部位出现，如创伤或手术切口，由外周痛觉感受器敏感引起；继发性痛觉过敏通常出现在远离损伤区域，被认为是由中枢敏化引起。

持续输注瑞芬太尼诱发的痛觉过敏，通常发生在24 h之内，以2 h最为明显［8］。因此，本研究选择术后2、18、24 h时间点，通过观察静态机械痛阈值及VAS评分评价痛觉过敏的发生。本研究结果显示，C组病人术后2、18 h的机械性疼痛阈值明显低于术前基线值，提示术后发生了瑞芬太尼诱发的痛觉过敏。瑞芬太尼大剂量输注后所造成的痛觉过敏与NMDA受体上调有关［9］。NMDA受体及其配体谷氨酸和天冬氨酸被认为在痛觉过敏发展中发挥重要作用。有研究证明，NMDA受体拮抗剂可抑制痛觉过敏的发展［10］。氯胺酮可通过抑制NMDA受体，降低瑞芬太尼诱发的痛觉过敏［11-13］。而艾司氯胺酮作为氯胺酮的右旋异构体，与NMDA受体具有更强的结合力，在理论上预防术后痛觉过敏的作用更强。因此，艾司氯胺酮对痛觉过敏的预防治疗具有重要的研究前景和意义。本文研究结果显示，0.25 mg/kg和0.50 mg/kg艾司氯胺酮組病人术后2、18 h时非优势手前臂和手术切口周围机械痛阈与术前1 d比较无明显差异，与对照组2、18 h时比较显著增高，说明麻醉诱导前5 min静脉注射0.25、0.50 mg/kg艾司氯胺酮均可预防瑞芬太尼诱发的病人术后痛觉过敏。同时，VAS指标监测结果显示，0.25和0.50 mg/kg艾司氯胺酮组术后2、18 h 时VAS评分较对照组显著降低，24 h 时VAS评分差异无显著意义。说明麻醉诱导前静脉注射0.25、0.50 mg/kg艾司氯胺酮可降低术后疼痛，但是术后24 h时疼痛程度与对照组无明显差异。

艾司氯胺酮药理作用位点和机制与氯胺酮基本一致，但是艾司氯胺酮与NMDA的亲和力是氯胺酮的3～4倍，镇痛效果是氯胺酮的2～3倍。相比氯胺酮，艾司氯胺酮具有不良反应少、恢复时间短等优势［14］。艾司氯胺酮主要不良反应为精神症状、恶心呕吐、眩晕、分泌物增多等。本研究结果显示，3组病人术后24 h内精神症状、恶心呕吐、嗜睡、眩晕等不良反应发生率无明显差异，说明在麻醉诱导前静脉注射0.25、0.50 mg/kg艾司氯胺酮并不会增加不良反应发生率。但艾司氯胺酮高剂量组病人的睁眼时间和拔管时间较对照组和低剂量组均明显延长，而低剂量组病人的睁眼时间和拔管时间与对照组比较无统计学差异。表明全身麻醉诱导前静脉注射0.50 mg/kg艾司氯胺酮可造成病人苏醒时间延长，而0.25 mg/kg剂量对病人的苏醒时间无影响。因此，虽然两个剂量艾可氨胺酮均可预防瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏，但由于0.50 mg/kg剂量延长了病人苏醒时间，所以在此类病人中麻醉诱导前静脉注射艾司氯胺酮0.25 mg/kg可能是预防瑞芬太尼造成的痛觉过敏的合适剂量。

本研究还存在一定的局限性。艾司氯胺酮的剂量依据文献设计为0.25、0.50 mg/kg，若再增加1～2个剂量组，会得到更加精确的数据。下一步研究计划将在确定最佳剂量的基础上，进一步研究不同时刻给予艾司氯胺酮对瑞芬太尼诱发术后痛觉过敏、术后疼痛、苏醒时间、不良反应的影响。

综上所述，麻醉诱导前静脉注射0.25、0.50 mg/kg艾司氯胺酮可有效降低瑞芬太尼诱发的术后痛觉过敏，但应用0.25 mg/kg剂量病人苏醒时间短，更适用于临床。

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（本文编辑  周晓彬）