你知道真菌感染有多危险吗

蒋娜

研究：侵袭性真菌病成医学焦点

真菌，作为真核生物的一种，与细菌、病毒并列成为威胁人类健康的病原体。在医学上，真菌感染根据其侵害部位的深淺被划分为浅部真菌病和深部真菌病。浅部真菌病主要涉及皮肤角质层和皮肤附属器，如常见的足癣、体癣、花斑癣等。然而，真菌的侵袭力远不止于此，它们还可以深入组织和器官，甚至引发播散性感染，即侵袭性真菌感染。

鉴于真菌感染及其耐药性的严重性，世界卫生组织于2022年10月25日发布了具有历史意义的《真菌重点病原体清单》。该清单聚焦于全身性侵袭性感染，列出了19种对公众健康构成严重威胁的真菌病原体，并根据其耐药性、病死率、诊断方法的可及性、治疗效果、发病率以及并发症和后遗症等多重因素，将这些病原体分为严重级别组、高级别组和中级别组。其中，新型隐球菌、耳念珠菌、烟曲霉、白念珠菌被列为严重级别组，凸显了它们的危害程度。

近年来，随着广谱抗生素、免疫抑制剂以及抗恶性肿瘤药物的广泛应用，器官移植、导管技术以及外科其他介入性治疗的深入开展，特别是艾滋病的出现，条件致病性真菌导致的系统性真菌病发病率不断攀升。深部真菌病起病不易察觉，且临床表现缺乏特异性，加上缺乏有效的诊断工具，使得患者感染后病情迅速恶化，预后较差。同时，抗真菌药物的耐药性变化也加剧了这一问题的复杂性。因此，侵袭性真菌病的早期诊断和治疗已成为真菌学领域亟待解决的重要问题。对于侵袭性真菌病的诊断，需要借助微生物学、组织病理学及影像学方法，而分子生物学在真菌病诊断中的作用也日益受到重视。

诊断：多元技术助力精准识别

在真菌感染的诊疗过程中，准确的诊断方法至关重要。目前，临床上常用的真菌检测手段包括真菌直接镜检、真菌培养和鉴定、真菌血清学检查以及分子生物学方法。

真菌直接镜检是快速筛查真菌感染的重要手段。传统上，我们常用KOH湿片法来观察真菌的形态特征。随着技术的进步，实验室中逐渐引入了革兰染色、墨汁染色、乳酸棉兰染色以及真菌荧光染色等多种染色方法。特别是真菌荧光染色，因其高敏感度和高特异性，已逐渐成为实验室真菌检测的常规项目。对于疑似真菌感染的患者，我们通常会对其肺泡灌洗液标本和无菌体液进行真菌直接镜检，并结合真菌培养和血清学检查进行综合判断。

真菌培养是确定真菌感染种类和药物敏感性的关键步骤，但真菌培养所需的时间通常较长，一般需要5～7天，有时甚至需要2周以上。此外，真菌培养的敏感度并不总是理想，培养结果阴性并不能完全排除真菌感染的可能性。为了提高检出率，我们可能需要多次重复送检。

传统的真菌鉴定方法主要依赖于菌落形态、镜下形态以及生化反应等特征，这对检验人员的专业能力、检测体系的完善程度以及质量控制的要求都非常高。近年来，基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF-MS）技术逐渐崭露头角，它通过分析真菌特有的蛋白质指纹图谱来进行分类学鉴定。这项技术具有操作简单、准确、快速且成本相对较低的优势，已在全球范围内的微生物实验室中得到广泛应用。

血清学抗原检查在侵袭性真菌病的早期诊断中发挥着重要作用。由于其耗时短、结果报告迅速，可以弥补传统真菌学检查耗时的不足。不同的血清学检查方法具有不同的临床意义，适用于不同类型的真菌感染。常用的血清学检查方法包括隐球菌荚膜多糖抗原检测、真菌1，3-β-D葡聚糖检测（G实验）以及曲霉半乳甘露聚糖抗原检测（GM实验）。然而，需要注意的是，真菌血清学检测方法有限，并不能覆盖所有致病真菌，因此在实际应用中需要结合临床症状进行综合分析。

分子生物学方法则以其高灵敏度和特异性在真菌感染诊断中占据一席之地。通过检测标本中微量的真菌DNA，分子生物学方法有助于实现真菌感染的早期诊断。尽管目前尚未形成成熟的体系，不能完全替代常规微生物学检查、血清学检查和组织病理学检查，但其在真菌感染早期诊断中的潜力不容忽视。各研究机构正在积极开展针对真菌感染早期诊断的分子生物学研究，以期为临床提供更加快速、准确的诊断手段。

最后，组织病理学检查是确诊侵袭性真菌病的关键手段。通过对组织进行特殊染色如六胺银染色或过碘酸锡氟染色等，我们可以发现真菌成分并确定其存在。然而，仅依靠组织中的真菌形态差异往往难以确定菌种，因此通常需要结合真菌培养结果进行综合分析。此外，分子病理技术如泛真菌PCR检测和荧光原位杂交技术（FISH技术）可作为侵袭性真菌病理诊断的辅助方法，但仍需进一步优化和完善。

治疗：挑战中寻求突破

随着真菌感染病例的逐年上升，抗真菌治疗方案的制定与实施变得愈发重要。这不仅关乎药物耐药性的控制，更直接影响到侵袭性真菌感染的有效治疗。从预防治疗到靶向性治疗，治疗方案的选择应基于患者的免疫功能与病原体检测结果。

在抗真菌治疗前，我们必须全面评估药物与患者当前身体状况及其他用药之间的相互作用，确保治疗的安全与有效。治疗过程中，血药浓度的实时监测至关重要，它有助于我们实现个体化治疗，确保每位患者都能得到最适合自己的治疗方案。

然而，与抗细菌药物相比，抗真菌药物的种类仍显有限。目前，临床上常用的抗深部真菌药物主要包括多烯类、唑类、棘白菌素等。多烯类的代表药物两性霉素B，因其独特的作用机制，一直是治疗侵袭性真菌感染的首选药物。但使用时需注意其可能引发的输液相关反应，如发热、寒战等，需提前采取预防措施。

唑类药物因其广泛的抗真菌谱和相对较好的耐受性，成为临床上最常用的几种抗真菌药物之一。但唑类药物与其他药物的相互作用较为复杂，特别是在恶性肿瘤、器官移植等患者群体中，需特别关注其对其他药物的影响，避免不良反应的发生。

棘白菌素类药物则以其高效、低毒的特点，逐渐在临床上得到广泛应用。这类药物通过抑制真菌细胞壁的合成，达到杀灭真菌的效果。但同样，耐药性的问题也不容忽视。

不论选择何种抗真菌药物种类，个体化治疗仍是关键。我们需要综合考虑患者的真菌类型、药物特性以及宿主因素，制定最适合患者的治疗方案。然而，这一过程中仍存在诸多挑战。

真菌耐药性的不断上升、新型感染疾病的出现以及耐药真菌的涌现，都使得抗真菌治疗变得更加复杂和困难。此外，抗真菌药物浓度监测的准确性、不良反应的控制以及新药物的研发等问题，也亟待解决。

未来，我们需要继续加强抗真菌药物的研究与开发，探索新的治疗策略和技术手段。同时，加强临床监测和管理，确保抗真菌治疗的安全和有效。只有这样，我们才能更好地应对真菌感染带来的挑战，保障患者的生命安全和健康。