王红教授应用大承气汤治疗急性胰腺炎胰腺内分泌功能损伤思路阐释

曲鹏飞，韩俊泉，张树智

通里攻下法在急性胰腺炎，尤其是重症急性胰腺炎治疗中具有重要作用，其在促进肠动力，缩短口-盲传输时间，改善胃肠运动功能等方面已经有了充分研究。基于胃旁路手术治疗糖尿病：手术缩短口-盲传输时间，胃内容物快速到达末端回肠，刺激末端回肠L 细胞产生胰高血糖素样肽-1(GLP-1）从而治疗糖尿病。因而，研究并阐释通里攻下法在治疗急性胰腺炎外分泌功能改善的同时，改善胰腺内分泌功能，能够为通里攻下法治疗急性胰腺炎后糖尿病提供理论依据。

1 通里攻下法代表方大承气汤治疗急性胰腺炎

急性胰腺炎尤其是重症急性胰腺炎，以湿热或实热蕴结、腑气不通为主要证候。结合胰腺炎的“痞、满、燥、实、坚”的阳明腑实证的特点，通里攻下法经常作为早期的主要治则。“凡病宜通”“痛随利减”，应用通里攻下之法可荡湿邪、除积滞、清热毒、逐瘀经，从而使脏腑畅、毒有出、瘀消散，通里攻下类中药治疗急性胰腺炎临床上常被使用，它能荡涤肠胃，推陈致新，其泻下通便的作用能不断推导胃肠之邪毒，使邪从大便而解。大承气汤为通里攻下的代表方，由大黄、芒硝、枳实和厚朴四味药物组成。方中大黄为君药，泻热通便，涤肠胃。芒硝为臣药，助大黄泻热通便、软坚润燥。厚朴、枳实为佐，行气散结、消痞除满，助硝、黄荡积滞，共为佐使。中西医结合治疗急性胰腺炎取得较满意疗效，因为它能缩短病程，减少并发症，降低病死率[1]。系统评价表明，早期应用通里攻下在治疗胰腺炎方面，能降低重症急性胰腺炎并发症发生率、手术率及病死率，缩短住院时间[2]。根据现有的研究结果，参与急性胰腺炎病理生理过程的众多细胞因子和炎性介质，组成了复杂的网络来调控机体应答。

通里攻下法治疗急性胰腺炎的作用机理主要包括增强胃肠动力，促进炎症吸收，防治细菌易位，抑制炎症反应，保护胰腺细胞等方面[3]。急性胰腺炎多伴肠麻痹，以“大承气汤”为代表的通里攻下法，在其增强胃肠动力方面有较多研究。胃肠运动的体液调节作用方面证实了大承气汤作用机理：大承气汤可明显提高胃动素的水平；可以促进肠蠕动，改善胃肠动力；可改善患者胃电节律紊乱，减少逆蠕动，缩短口-盲传输时间等方式，治疗胃肠运动障碍性疾病[4]。这些都是通里攻下法治疗胰腺炎时，针对胰腺外分泌系统的研究，其中在促进肠动力，缩短口-盲传输时间，改善胃肠运动功能等方面，已经有了充分研究。

2 急性胰腺炎与糖尿病

胰腺包含内分泌系统和外分泌系统，二者在细胞起源、显微结构和微循环方面表现为统一的整体，形成类似下丘脑和腺垂体关系的胰岛-腺泡轴，二者紧密联系、相互影响。近年来研究证实，胰腺内、外分泌系统在结构与功能上是统一的整体，内、外分泌系统通过胰岛-腺泡轴紧密联系、相互影响。国内外学者已经开始重视急性胰腺炎时胰腺内分泌系统的变化。胰腺炎急性期通常伴胰腺内分泌功能障碍，临床表现为尿糖和血糖水平升高。关于胰腺内分泌系统的功能，人们了解最多的就是血糖的稳态调节。胰岛内分泌激素紊乱导致血糖值波动，胰岛素是降低血糖的重要激素。胰岛素原在酶的作用下分解出等量的胰岛素和C 肽。胰岛素的半衰期短，易被肝脏降解。C 肽水平较稳定，并且其测定不受胰岛素抗体及外源性胰岛素的影响，C 肽可更稳定和更准确地反映胰岛β 细胞功能。临床研究发现急性胰腺炎出现血糖异常的患者占83%，38%的患者出现糖耐量异常[5]。急性胰腺炎胰腺内分泌功能受到影响，血清胰岛素和胰高血糖素升高。急性胰腺炎尤其重症急性胰腺炎胰岛内分泌细胞受到破坏。急性胰腺炎患者胰腺内分泌功能失调，胰腺炎同时伴有其他慢性疾患的患者发展成糖尿病的可能性更高[6]。并且不同病因的急性胰腺炎患者之间的糖尿病发生率无明显不同。

急性胰腺炎胰岛内分泌细胞破坏，功能丧失，内分泌激素紊乱导致糖代谢异常，这为急性胰腺炎的相关研究提供了新思路[7]。急性胰腺炎发生后大多伴有血糖升高，其后发生的糖尿病已经引起临床重视，更有学者主张将胰腺炎后糖尿病归结为3 型糖尿病，其既不同于1 型糖尿病的胰岛素缺乏，又不同于2 型糖尿病的胰岛素抵抗。故急性胰腺炎后糖尿病的研究有待深入。

3 肠- 胰岛轴及肠促胰素在糖尿病中的重要作用

早在20 世纪就有实验表明，口服葡萄糖后机体产生的胰岛素量明显多于等量静脉给予葡萄糖，人们将这种现象称为“肠促胰素效应”，这种调节作用被称为“肠-胰岛轴”，肠促胰素起关键作用。“肠-胰岛轴”是肠道感受到营养物质刺激后，迅速调节胃肠道分泌功能和运动功能，将营养摄入的相关信息传至胰岛，从而调节胰岛功能，具有反应灵敏、发生早、作用关键的特点。后续研究发现并证实90%肠促胰素效应来自胃抑多肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）和胰高血糖素样多肽-1（glueagonlikepeptide-1，GLP-1），促胰岛素分泌作用最强的是GLP-1，它是“肠-胰岛轴”中的主要介质[8]。食物能刺激肠道L 细胞分泌GLP-1。许多实验证明，GLP-1能刺激β 细胞的增殖和分化、抑制β 细胞凋亡。它作用于β 细胞，促进胰岛素基因的转录，从而促进胰岛素的合成和分泌，GLP-1 还能作用于胰岛α 细胞，抑制胰高血糖素的分泌。GLP-1 亦可作用于胰岛δ 细胞，促进生长抑素的分泌。生长抑素又作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌，从而维持正常的血糖水平。

目前，已有临床研究证实GLP-1 对β 细胞的直接影响作用，它可以增加β 细胞数量，增强其功能，增加它的葡萄糖敏感性，增强其分泌能力，增加1 相胰岛素分泌，降低胰岛素原/胰岛素比率等[9]。GLP-1 已经成为一种能直接保护β 细胞功能并增加其数量的最有潜力的一种药物。近年来研究发现，用于治疗肥胖症的胃旁路手术（GBP）能使2 型糖尿病患者的糖代谢恢复正常[10]，打破了内科治疗糖尿病的格局，拉开了外科治疗糖尿病的序幕。“肠-胰岛轴”成为GBP 术后糖代谢改善的机制最具影响力的一种假说。“肠-胰岛轴”假说包括近端空肠和远端回肠两种假说。近端空肠假说认为未消化或者部分消化的食物通过近端小肠，刺激其上的K细胞，使GIP 水平增加，从而造成胰岛素抵抗，形成2 型糖尿病。远端回肠的假说提出，除了食物减少或不再通过近端小肠改变了肠-胰岛素轴，从而形成2型糖尿病血糖长期正常，此假说认为远端回肠存在一种L 细胞，能分泌肠胰高血糖素原的主要转化终产物GLP-1[11]。

通里攻下法在急性胰腺炎时是否能加速胃肠蠕动，促进远端回肠L 细胞加速分泌GLP-1，从而影响胰岛功能，进而降低血糖？关于此方面目前尚无研究。

4 通里攻下代表方大承气汤应用于急性胰腺炎的独特之处

众所周知，以大承气汤为代表的通里攻下法治疗急性胰腺炎具有明显疗效，其机理亦有较深入的研究，然而，相关研究只是针对胰腺外分泌功能开展。王红教授指导本团队将外科GBP 治疗2 型糖尿病机理与通里攻下法缩短口-盲传输时间机理相结合，提出通里攻下法在治疗急性胰腺炎外分泌的同时，对胰腺内分泌功能亦可能通过GLP-1 对β 细胞产生作用，从而保护胰腺炎时胰腺内分泌功能损伤，此亦是本团队研究通里攻下代表方大承气汤应用于急性胰腺炎的独特之处[12]。

5 病案举隅

患者，男，56 岁，2023 年6 月22 日初诊。患者2个月前暴饮暴食后腹痛伴呕吐，以急性胰腺炎收住院治疗。刻下症见：腹胀痛，大便秘结，口干喜饮。舌红，苔白腻而干，脉沉有力。尿常规示：尿淀粉酶：1628 U/L,尿糖++，空腹血糖14.2 mmol/L。西医诊断：胰腺炎，血糖异常状态。中医诊断：脾心痛，消渴病，辨证为腑实热结。治以通腑和中，予大承气汤加减，具体方药组成：大黄(后下)12 g，枳实12 g，厚朴30 g，芒硝(冲服)6 g,木香6 g，青皮6 g，陈皮6 g，泽兰12 g，共7 剂，水煎，1 剂/d，早晚温服。

2023 年6 月29 日二诊：患者腹胀痛明显缓解，大便2 次/d，性状偏稀，口干症状缓解，随机血糖10.6 mmol/L。舌淡红，苔白，脉细滑。上方去芒硝，加麦冬9 g，天花粉12 g，黄连9 g，共7 剂，煎服法同前。

1 月后随访，患者症状已去，病愈，血糖监测中。

按：本例患者胰腺炎后腹胀痛，大便秘结，口干喜饮。舌红，苔白腻而干，脉沉有力。胰腺炎后腑气不通，实热内结，从而导致腹胀痛，大便秘结，口干喜饮。舌红，苔白腻而干，脉沉有力，证属腑实热结。胰腺炎后血糖异常，胰腺炎中医病属“脾心痛”，以“结、热、滞”居多，方中以大承气汤去热结，荡涤肠胃，推陈致新，其泻下通便作用，能不断推导胃肠之邪毒，使其从大便而解，从而缓解腹胀痛，大便秘结。毒随邪去，内热去除，釜底抽薪，从而口干喜饮解除。方中木香、青皮、陈皮、泽兰，行气通腑兼以和中，辅佐大承气汤，共奏通腑和中之功效，使一诊初见成效。二诊加麦冬、天花粉，考虑通腑导致胃阴受损，加用顾护胃阴，且在消渴病中常用之品，以顾护胃阴，调控血糖。从而治疗胰腺炎腹胀和大便秘结症状，同时改善胰腺内分泌功能，调控血糖。

6 结语

GLP-1 在糖尿病的治疗中意义重大，主要由远端回肠L 细胞分泌，它是肠-胰岛轴中主要的肠促胰素，急性胰腺炎多有胰岛β 细胞功能损伤，中医通里攻下法治疗急性胰腺炎的临床效果显著，前期研究多集中于对胰腺外分泌功能影响。而将肠-胰岛轴为切入点，就通里攻下法对急性胰腺炎GLP-1影响，研究其对胰岛β 细胞功能的影响极具研究价值。由此设想：通里攻下法能加速肠蠕动，促进胃肠运动功能，继而使远端回肠L 细胞来自肠道的刺激增加，通过加速肠-胰岛轴中的一种重要肠促胰素——GLP-1 分泌，减轻急性胰腺炎时胰岛β 细胞功能损伤，在急性胰腺炎时胰岛功能保护方面有重要作用。通里攻下法治疗急性胰腺炎，除了影响胰腺外分泌，对胰腺内分泌亦有较大影响，可能对急性胰腺炎后糖尿病的研究具有较重大意义，后续将开展进一步实验研究。