慢性乙型肝炎患者低病毒血症影响因素及管理策略研究

一、 LLV的定义

各国际学会对LLV尚无统一定义,目前认为LLV有两种类型,其包含了NA经治和未经抗病毒治疗被检出的患者,但关于LLV的研究及定义则多见于NA类抗病毒药经治的患者[1]。2018年美国肝病研究学会(AASLD)认为,LLV是指血清中HBV DNA可检出(检测下限10 U/mL)但<2000 U/mL[3]。也有学者将LLV分为持续性LLV和间接性LLV[1]。2022年版CHB防治指南[2]将接受一线NA经治且依从性好的CHB患者,治疗48周及以上,若仍可检测到HBV DNA,但<2000 U/mL者定义为LLV。本文主要针对目前一线NA经治下相关LLV展开讨论。

二、LLV的发病情况

国内外研究发现[3-5]服用一线NA治疗,仍有20%～40%的患者存在LLV。一项日本队列研究发现[6],接受ETV单药治疗至少2年的191名CHB患者中有38名(19.9%)出现LLV。Lee等[7]在一项回顾性研究中,纳入894名接受ETV治疗的CHB患者,在其5年随访期间,发现有26.8%的患者出现了LLV。一项首都医科大学发表的研究[8],纳入接受ETV治疗的239例CHB患者,在治疗78周后约27%能检测到低载量的HBV DNA。我国另一项研究也得出相关结论,在纳入经过长期口服ETV抗病毒治疗的602名CHB患者中,在观察期结束时,有33.89% 的患者HBV DNA处于LLV状态[9]。所以,LLV是临床中需要积极面对的问题。我国乙型肝炎发病率在分布上有明显的地区差异性[10],但不同区域缺乏LLV相关数据,有待进一步研究。

三、LLV的临床意义

NA经治后的LLV患者存在后续一系列风险,其中包括耐药、病毒学突破在内的早期临床危害,还包括对肝纤维化、HCC等长期临床结局的影响[8, 11, 12]。

(一)对病毒学失败的影响对病毒学失败的直接证据相对较少。韩国一项荟萃研究发现[13],ETV初治耐药均发生在治疗12个月时HBV DNA能测的患者中,耐药发生率达11.5%。一项关于ETV耐药与未耐药患者临床特征的研究发现,在治疗24周未实现完全病毒学应答(CVR)是CHB患者ETV耐药性形成的独立和重要危险因素[14]。以上研究间接提示LLV会导致CHB患者ETV耐药风险增加。

关于CHB患者HBV DNA水平预测ETV疗效价值的研究发现[15],ETV治疗12个月时检测不到的HBV DNA水平是维持病毒学抑制的独立预测因子,抗病毒治疗12个月后HBV DNA仍为阳性人群3年累积病毒学抑制率仅为57.5% ,间接说明LLV可能影响患者的病毒学应答。另一项回顾性研究显示[16],ETV抗病毒治疗时未能在第24周获得CVR与病毒学突破发生风险有关,故推测LLV可能会导致病毒学突破的发生。

(二)与疾病进展的关系一项关于LLV的前瞻性研究发现[8],抗病毒第78周时LLV患者肝纤维化进展的风险是CVR患者的4.84倍,表明LLV是肝纤维化进展的独立预测因素,因此LLV会促进肝纤维化进展。

多项临床荟萃发现,LLV会增加CHB患者患肝硬化、HCC的风险,特别是合并肝硬化者发生HCC风险更高。如韩国一项研究发现[17],LLV患者5年HCC累积发生率高于CVR患者(可达14.3%),合并肝硬化的LLV患者约1/4发生HCC。国内的研究也发现[18],抗病毒治疗后与CVR组相比,LLV患者5年和10年患终末期肝病(失代偿期肝硬化和HCC)的风险更显著(0.77%和5.52%)。

也有相反的结论,韩国另一项研究[19]纳入持续HBV DNA水平<2000U/mL未治疗的代偿期肝硬化患者,经多因素分析,LLV组(相对CVR组)与发生HCC或肝硬化并发症事件的风险无差异性。

四、LLV的影响因素

目前认为病毒学因素、肝脏生化指标、合并家族史、药物因素、患者依从性等均与LLV的发生密切相关。

(一)基线高HBV DNA水平、HBsAg水平、HBeAg阳性研究发现[18]较高基线HBV DNA水平(>6log10U/L)及抗病毒6个月时HBV DNA水平(≥3log10U/L)是LLV的独立危险因素,当基线HBV DNA>7.29 log10U/mL时,HBV-DNA阴转率会降低,而LLV发生风险会增加至少8倍。另一项研究也得出结论[20],抗病毒前HBV-DNA高复制水平,特别是HBV-DNA>1.0×108U/L是LLV的发生危险。以上均说明基线HBV DNA水平越高,发生LLV的风险越大。

多项纳入NA经治CHB患者发生LLV的相关研究发现[9, 21],基线高HBsAg水平是LLV的独立危险因素,HBsAg水平越高,HBV DNA阴转率会降低,LLV发生的风险越高。陈贺等[9]发现基线HBeAg阳性是长期ETV经治CHB患者发生LLV的独立危险因素,宣碧碧等[20]还发现抗病毒治疗前后HBeAg水平均是导致LLV的危险因素。因此,基线HBsAg水平、HBeAg阳性均是导致LLV发生的危险因素,基线水平越高,发生LLV的风险越大。

(二)基线低ALT、AST水平相关研究发现[18, 22],NA治疗的CHB患者ALT在正常范围内或低水平可能会导致LLV的发生,基线ALT较高的患者NA治疗后应答较好,在NA抗病毒治疗期间ALT水平显著升高的患者血清HBV DNA载量显著降低,这表明肝脏炎症活动的患者在抗病毒治疗期间更有可能实现CVR。另有研究发现[21],达到CVR的患者在接受NA抗病毒治疗时的ALT水平(>2倍ULN)明显高于未达到CVR的患者,说明抗病毒治疗时高水平的ALT可能是发生LLV的保护性因素。另外,抗病毒治疗前AST≤40 U/L会增加LLV的发生风险,而AST>40 U/L时是LLV发生的保护因素[20]。因此,基线高ALT、AST水平LLV患者接受抗病毒治疗后可能更易于获得CVR。

(三)合并肝硬化、HCC家族史合并家族史的研究较少,有研究报道CHB患者抗病毒治疗前若合并肝硬化或HCC家族史会使LLV患者发生明显肝损伤[23],表明合并家族史的LLV患者预后可能不佳。宣碧碧等[20]研究发现抗病毒前有肝硬化或HCC家族史可以增加LLV的发生,也有学者发现合并乙型肝炎家族史是年龄≥40岁患者发生LLV的独立危险因素[24]。因此对于合并肝硬化、HCC等乙型肝炎相关家族史的LLV患者我们更应当引起重视。

(四)非一线NA药物、抗病毒治疗时间有研究发现服用非一线药物治疗的患者中有83.3%表现为LLV,且多因素回归显示,使用非一线药物治疗是发生LLV的独立危险因素[25]。另外一项关于长期ETV或TDF单药治疗CHB患者LLV影响因素的研究表明[26],抗病毒药物治疗时间短和ETV单药治疗是LLV的危险因素。2年≤抗病毒治疗疗程<3年和抗病毒治疗疗程≥3年是LLV发生的保护因素[20],应尽量选择一线NA药物,且抗病毒疗程越长,患者出现LLV风险越小。

(五)患者依从性有研究报道依从性差是LLV的潜在风险因素[27],且用药剂量、服药方式会影响治疗疗效[28, 29]。一项研究纳入894名接受ETV治疗的CHB患者,对比患者依从性与LLV的发生及长期临床预后的关系,结果发现依从性差的患者LLV发生率高于依从性好患者[7]。四川大学华西医院传染病中心研究纳入518名经ETV或TDF单药治疗6个月的CHB患者,有289名未实现CVR,将其调整至最佳服药方式后继续延长治疗6个月,调整组的HBV DNA不可测比例更高,可达78.9%(P<0.001),未调整组比例仅有31.6%,这项研究表明未采用最佳服药方式是出现部分应答的独立风险因素,部分应答患者若按照最佳服药方式给药能显著提高疗效[28]。所以,依从性好的患者LLV发生率显著降低,应提高患者依从性。

五、LLV的管理策略

(一)早期评估、定期监测乙型肝炎LLV可遵循早发现、早干预原则,主要表现在抗病毒治疗前早期充分评估是否存在LLV的危险因素,时刻警惕LLV的发生,对于有潜在风险的患者提前干预,定期监测相关指标,当LLV长时间持续存在时,应分析其原因,并且尽早选择最佳干预措施。

(二)优化治疗策略、精准化治疗从目前研究来看出现LLV患者应优化治疗方案,施行个体化治疗策略,包括继续原方案、增加药物剂量、换用或加用另一种一线NA、换用或加用聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα)等方案。

1.继续原方案:该证据等级较低,其会增加LLV的发病率,可能对LLV患者预后产生不良影响,并且可检测到耐药突变的出现。因此,鉴于LLV的不良影响,应避免继续原方案治疗,调整治疗方案。

2.增加药物剂量:目前ETV用于CHB患者的初次治疗的最常见剂量为0.5 mg (qd)。Yin等[30]发现ETV剂量增至2.5～20 mg(qd)可提高抗病毒疗效,并且认为ETV高剂量(20 mg/d)是安全的,因此可通过增加药物剂量来治疗ETV经治的LLV,但考虑ETV的副作用较多且较明确,故仍需更多的临床数据去评估长期高剂量的ETV治疗LLV患者所致安全性如何。

3.换用或加用另一种一线NA: 国内一项研究[31]针对ETV治疗48周后仍存在LLV的90例CHB患者分为ETV+TDF组、ETV+PEG-IFNα组、换用TDF组,结果ETV+TDF组患者出现HBV DNA转阴及实现CVR时间明显早于另外两组。另一项研究[32]对初次接受ETV治疗1年后存在LLV的CHB患者更改了治疗方案,分别观察转换为TAF或继续ETV治疗后的病毒学应答情况,结果发现TAF转换组治疗12周和24周后,病毒学应答率分别为54.7%和62.7%,而后者病毒学应答率则仅为6.7%和9.3%。以上研究提示出现LLV的患者,换用或联合另一种一线NA对实现CVR都是可观的。陈文辉等[33]选取ETV治疗48周后的LLV患者换用TDF单药或ETV+TDF联合治疗,发现治疗12周时后者疗效优于前者(P<0.05),在治疗24、36、48周时两组疗效相当,所以ETV经治LLV患者若更换为TDF单药也可获得较好的治疗效果,且单药更经济、方便,便于提高患者依从性,这对临床工作有极大参考意义。

4.换用或加用聚乙二醇干扰素(PEG-IFNα):我国指南推荐选择强效一线NA联合干扰素或其他新靶点药物将是未来治疗LLV的重要策略[34]。有研究表明LLV人群联用长效PEG-IFN治疗48周,联用NA可获得更高的CVR率,此外,ETV或TDF与PEG-IFNα联合使用可以持续降低HBsAg水平,考虑到PEG-IFN对免疫系统的激活作用,这应该是有效干预LLV的合理方案[35]。

(三)进一步提高患者依从性发生LLV后,询问患者抗病毒药物依从性非常重要,对于一部分LLV患者,良好的依从性、正确服药方式及适宜剂量等均会改善CHB患者的治疗效果,所以一定要加强依从性相关宣教工作。

六、总结与展望

目前我们对LLV发生的具体原因尚不明确,但现有研究提示LLV的发生与一些因素有关,如基线高HBV DNA和HBsAg水平,或HBeAg阳性,或低ALT、AST水平,以及同时合并有肝硬化或HCC家族史、非一线NA药物、抗病毒治疗时间短、依从性差等。LLV与疾病进展、乙型肝炎传播有关,所以临床中对于有潜在风险的患者进行提前干预,进一步维持CVR,降低终末期肝病发生风险率,将有助于达到WHO提出的2030年消除乙型肝炎的目标。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。