基于因子-聚类分析的739例Ⅲ期原发性肝癌中医证候研究*

李 梅 陈新瑜 黄 祎 谭梅傲 刘华宝

重庆市中医院肝病科 (重庆, 400021)

原发性肝癌是我国第二位肿瘤致死病因,严重威胁人民的生命和健康[1,2]。原发性肝癌起病隐匿,症状、体征出现晚,80%以上的患者就诊时已是中晚期[1]。中医药治疗肝癌可降低复发率及(或)转移率、延长生存时间、提高生存质量[3-7]。中医药有效治疗肝癌的关键是准确辨证,2019年以前尚无统一规范的肝癌辨证分型;2019 年版《原发性肝癌诊疗规范》将原发性肝癌分为5个证型[8];2022年版《原发性肝癌诊疗指南》指出在肝癌的不同时期,运用中医药配合西医治疗以控制症状、中西协同、预防复发转移及延长生存的作用,未提出明确的中医辨证分型[9]。笔者团队在长期临证中发现肝癌的中医证型复杂,对肝癌证候的分析亟需大样本、多方位的深入研究。本研究基于因子分析及聚类分析探求Ⅲ期原发性肝癌的中医证候分布规律。

1 资料与方法

1.1 一般资料 随机选取2020年10月至2022年9月重庆市中医院、重庆市肿瘤医院、丰都县中医院就诊的符合Ⅲ期原发性肝癌诊断标准的739例住院及门诊患者的临床资料。研究通过了重庆市中医院伦理委员会的审核(伦理批号:2020-ky-44)。

1.2 诊断标准 参照《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》,有乙型肝炎、丙型肝炎或者肝硬化,影像学检查发现肝内直径结节≤2 cm,动态增强MRI、动态增强CT、超声造影及普美显动态增强MRI检查中至少有2项显示有肝癌典型特征,则可做出肝癌的临床诊断;对于发现肝内直径>2 cm的结节,则上述4种影像学检查只要有1项显示典型的肝癌特征,即可临床诊断为肝癌;经病理组织学和/或细胞学检查诊断为肝癌。具体分期参照《原发性肝癌诊疗规范(2017年版)》分期标准。

1.3 纳入及排除标准 纳入标准:①符合原发肝癌诊断标准;②未合并其他脏器原发性肿瘤者;③签署知情同意书。排除标准:①妊娠或哺乳期妇女;②合并消化道出血、肝性脑病、肝肾综合征等严重并发症者;③有其他如心、肺脏器基础疾病患者;④抑郁症或焦虑症患者。

1.4 研究方法 首先,以“原发性肝癌”“积聚”“中医”“证候”为关键词,查阅中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、维普、万方等数据库,搜索收录近30年来的现代研究文献,通过文献管理软件NotefirstV4.1查重后建立原发性肝癌现代研究文献数据库,结合课题组长期治疗原发性肝癌的临床经验,筛选出原发性肝癌患者常见症状及体征共33个,包括:畏寒、发热、手足心热、自汗、盗汗、神疲、乏力、气短、身重、消瘦、口干、口苦、口黏腻、恶心、呕吐、呃逆、厌油腻、胃脘胀满、纳呆、腹胀、腹痛、胁肋疼痛、腰膝酸软、太息、急躁易怒、失眠、小便黄、便秘、泄泻、面色晦暗、肌肤甲错、出血、浮肿;然后,参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》规范名称,经课题组3名副主任医师以上职称医生共同讨论,确定上述33个临床症状及体征作为变量,同时纳入患者性别、年龄、民族、职业和居住环境等一般资料,制定“原发性肝癌中医证候分布调查表”用于临床研究。

1.5 数据收集方法 制定调查医师工作手册,在开始调查前对调查医师进行培训,由调查医师对患者进行现场访谈并填写1次原发性肝癌中医证候分布调查表,对每天完成的原发性肝癌中医证候分布调查表都要进行检查,评价所完成原发性肝癌中医证候分布调查表的质量及主要检查逻辑上的矛盾。

1.6 样本量 本研究共收集病例739例,33个临床症状及体征作为变量,根据多因素分析的样本量处理原则,符合统计学要求。

1.7 统计学方法 本调查结果经EpiData 3.1数据管理软件进行双人录入,核查后导入SPSS 19软件包进行统计分析。运用频数分析、因子分析、聚类分析3种统计分析方法。

2 结果

2.1 患者一般资料 纳入病例739例,男611例,女128例,年龄22～91岁。其中,≤39岁44例(59.5%),40～49岁140例(18.9%),50～59岁249例(33.7%),60～69岁190例(25.7%),≥70岁116例(15.7%)。

2.2 中医症状和体征分布情况 “原发性肝癌中医证候分布调查表”中的33个症状体征在739例Ⅲ期原发性肝癌患者中均有出现,其中排名前10的依次为乏力、纳呆、神疲、胁肋疼痛、小便黄、失眠、腹胀、厌油腻、口苦、消瘦。见表1。

表1 患者症状和体征分布情况

2.3 因子分析

2.3.1 KMO检验和Bartlett球形检验 分析前先对本资料的33个变量进行KMO检验,统计量0.692>0.5,提示适用因子分析;Bartlett球形检验结果P=0.000<0.01,表示原始变量之间存在相关性,适合作因子分析。

2.3.2 主成分分析 根据特征值>1 的原则提取主成分,得到解释的总方差表,显示初始特征值>1的公因子共11个,累积贡献率为64.96%。

2.3.3 提取公因子 根据主成分分析法提取出11个公因子,选取载荷系数>0.4的症状,由课题组及科室3名副主任医师以上职称的专家参照文献[10],对11个公因子所代表的症候群进行证候要素和证型分析。本研究收集的739例患者中涉及的主要证候要素有,病位证素:肝、脾、肾、胆、胃;病性证素:气虚、阴虚、阳虚、热、湿、瘀血、气滞。可大致组合为以下证型:肝胆湿热证(F1)、脾气虚证(F2、F6、F9、F11)、脾虚湿困证(F2、F6、F7、F10、F11)、肝肾阴虚证(F3、F4)、瘀血阻络证(F5)、肝郁脾虚证(F8)。因子分析结果见表2。

表2 原发性肝癌患者因子分析结果

2.4 聚类分析 选择Ward最小方差法作为度量方法,Euclidean距离作为度量标准,对33个指标进行系统聚类分析,得出树状聚类图。聚为3类时,盗汗、腰膝酸软、口干、胁肋疼痛、失眠、消瘦、泄泻、恶心、呕吐、畏寒、发热、自汗、便秘、出血、呃逆、太息、急躁易怒、手足心热、浮肿、气短、身重、腹痛则为同一个证型,证型分布不清晰。聚为≥5类时,神疲、乏力、纳呆、胃脘胀满、腹胀被分为2个证型:胃脘胀满、腹胀为一个证型,神疲、乏力、纳呆被聚为另一个证型,亦不符合临床实际。由课题组及科室3名副主任医师以上职称的专家结合专业知识、临床经验、因子分析结果,判定本研究中739例Ⅲ期原发性肝癌患者33个变量聚为4类时分散性良好,证型分布较清晰,因此考虑聚为4类时最符合统计学要求。并由专家分别就4类症状群进行命名,分别为:肝肾阴虚证,肝郁脾虚证,脾虚湿困证,肝胆湿热、瘀血阻络证。根据聚类分析结果,第一类症状群与因子分析中公因子F3、F4的症状接近,故归属于肝肾阴虚证;第二类症状群与F7、F8、F9、F10、F11所包括的症状接近,辨为肝郁脾虚证;第三类症状群与因子分析中公因子F2、F6完全相同,归属于脾虚湿困证;第四类症状群与公因子F1、F5完全相同,归属于肝胆湿热、瘀血阻络证。见表3。

表3 原发性肝癌患者聚类分析结果

3 讨论

中医学里没有肝癌病名,多将其归属于“癌”“积聚”“癥瘕”“肝积”等范畴。一般认为肝癌的病因病机复杂,主要是由于外感六淫、内伤七情、饮食失调、劳倦过度、肝病久延、禀赋不足、正气亏虚等原因导致脏腑功能失调,气血津液运行失常,产生气滞、痰凝、湿浊、热毒等病理变化,蕴结于脏腑,相互搏结,日久积渐而成的一类恶性疾病。肝癌病因病机复杂,各家观点侧重点不尽相同,但对病性的认识大概一致,为本虚标实,虚实夹杂。正如《黄帝内经》曰:“喜怒不适,寒温不时,邪气胜之,积聚已留”,指出外感六淫和内伤七情可致邪气内胜,形成积聚。又如《卫生宝鉴》云“凡人脾胃虚弱,或饮食过度,不能克化,致成积聚结块”;《医宗必读》曰:“积之成也,正气不足而后邪气踞之”。

本研究中,共有7个症状及1个体征出现频率>50%,包括乏力、纳呆、神疲、胁肋疼痛、小便黄、失眠、腹胀、面色晦暗。根据中医诊断学,乏力、纳呆、神疲,腹胀为脾虚的表现,厌油腻、口苦、小便黄、口黏腻为湿热的表现,故考虑Ⅲ期原发性肝癌的症状及体征主要与脾气虚相关,其次为湿热。

因子分析显示739例患者中涉及的主要证素有:肝、脾、肾、胆、胃、气虚、阴虚、阳虚、热、湿、瘀血、气滞,其病因病机为正气亏虚(气虚、阴虚、阳虚),脏腑(肝、脾、肾、胆、胃)功能失调,湿热瘀阻、气滞互结而成积,病位主要在肝、脾、胆、肾、胃,病性为本虚标实、虚实夹杂。本研究中患者病性以气虚、湿热为主,湿热可能与重庆地区相关,重庆属于高湿地区[11-14],日常饮食含有大量辛温之品[15,16],基于上述气候特点及饮食习惯,而长期饮食失调会导致脾气不足,运化失司,故而出现气虚,患者症见:神疲、乏力、纳差、腹胀等不适;长期偏嗜肥甘厚腻,故酿生湿热,脾胃运化失司,湿邪内生,郁而化热,故而出现湿热,患者症见厌油腻、口苦、小便黄、口黏腻、失眠等。

因子分析显示原发性肝癌患者大致中医证型可分为以下6个:肝胆湿热证、脾气虚证、脾虚湿困证、肝肾阴虚证、瘀血阻络证、肝郁脾虚证。在因子分析的基础上完成了聚类分析,结果显示本研究739例Ⅲ期原发性肝癌患者的中医证型可分为以下4个:肝肾阴虚证,肝郁脾虚证,脾虚湿困证,肝胆湿热、瘀血阻络证。二者的区别在于聚类分析中将脾虚湿困及肝肾阴虚聚为一类,经课题组所有副高以上专家讨论,结合2019年版《原发性肝癌诊疗规范》,一致认为临床中脾虚湿困合并肝肾阴虚并不常见,将脾虚湿困及肝肾阴虚列为2个独立的证型更符合临床实际情况。对比2019 年版《原发性肝癌诊疗规范》的辨证分型,肝郁脾虚证、脾虚湿困证、肝肾阴虚证与指南一致,指南中的肝热血瘀证与肝胆湿热证为2个独立的证型,本研究中因子分析与聚类分析均支持其为复杂证型——肝胆湿热、瘀血阻络证,参考聚类分析树状图,本证型可进一步分为瘀血阻络证及肝胆湿热证,与指南的辨证分型存在一定的差异。

在本研究中,男性患者占比82.7%,女性占比17.3%,显示男性患病率显著高于女性,与目前国内外研究基本一致。世界卫生组织国际癌症研究署2020年12月发布了全新癌症负担数据(Globocan2020)[17],原发性肝癌年龄标化后发病率分别为男性14.1/10万、女性5.2/10万;我国一项纳入2016～2018年14 891例肝癌的研究,提示男女患病比例为76.01%和23.99%[18]。本研究中40～69岁合计占比78.35%,提示肝癌以中老年为主;HCC-BRIDGE研究分析14个国家18 031例肝癌患者中中国平均发病年龄为52岁[19]。90%以上肝癌病因学较为明确,包括肝硬化、 HBV感染、HCV感染、酒精、非酒精性脂肪肝病和糖尿病等,以及致癌物的长期暴露,如黄曲霉毒素和马兜铃酸等,肝癌家族史可显著增加病毒感染人群的肝癌发病风险[20]。我国肝癌患者中,由HBV所致者占84%[21]。《原发性肝癌的分层筛查与监测指南(2020版)》将目标人群分为原发性肝癌的低危、中危、高危、极高危人群,并针对性地制定筛查方案;《原发性肝癌二级预防共识(2021年版)》[22]提出对普通人群进行一级预防,对慢性肝病人群进行二级预防,对已发生肝癌并行根治术的患者进行三级预防。临床诊疗中,需严格执行上述指南及共识,在面对≥40岁、男性、慢性HBV/HCV感染、肝硬化等患者需特别强调避免酒精、烟熏食物、黄曲霉素等致癌物的暴露,以期通过分层筛查达到早期诊断及治疗,通过一级、二级及三级预防降低肝癌的发生率、复发率、转移率。本研究中分期以Ⅲb期为主,提示肝癌容易发生肝外转移,在原发性肝癌随访过程中需注意排除肺、肾上腺、骨及颅内转移。

本研究虽为多中心资料,但主要纳入的是重庆地区大型三级医院的患者资料,地域代表性不够广,下一步可按比例纳入各级医院的病例资料,以得到更完整的信息。此外,本研究目前仅分析了症状和体征,后续还可根据收集的舌象、脉象、分期探讨原发性肝癌各临床分期的中医证候分布规律。