短链脂肪酸与高血压相关性的研究进展

姜哲 唐关敏 翟昌林 韩俊刚 潘海华

高血压是心血管疾病的主要危险因素，全球每年约94 万人因高血压及其并发症死亡[1]。高血压的发病机制尚未清晰，目前病因机制包括肾脏水盐重吸收改变、交感神经系统激活和炎症反应等。不良生活方式与恶劣的环境因素已被证明能引起高血压患病率增加。肠道菌群及其代谢产物，如短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）作为高血压新的危险因素，越来越受到学者广泛关注与研究。本文围绕SCFA 概述、SCFA 与高血压相关性和SCFA 影响血压机制等方面对SCFA 与高血压相关性研究进展作一综述。

1 SCFA 概述

SCFA 是碳链中碳原子数＜6 个的脂肪酸，主要由乙酸、丙酸和丁酸构成，是肠道菌群的代谢产物之一。多项研究表明，粪便中SCFA 中乙酸盐约占55%，丙酸盐和丁酸盐各占17%，异丁酸盐、戊酸盐、异戊酸盐合占约11%。而血液中SCFA 以乙酸盐为主约占94%，丙酸盐和丁酸盐各占约3%[2-3]。SCFA主要由肠道厌氧菌糖酵解抗性碳水化合物生成，拟杆菌属主要生成乙酸盐和丙酸盐，厚壁菌属主要生成丁酸盐[4]。

糖酵解反应通常发生在右侧结肠。在此处粪便中，乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐的水平高达约130 mmol/kg，末段结肠水平约80 mmol/kg，小肠水平约为15 mmol/kg。大多数SCFA 通过粪便排出体外，剩余SCFA 主要由肠道上皮细胞主动吸收并为其提供能量来源，少部分SCFA 通过被动扩散释放入血，外周血中乙酸盐水平为20～150 μmmol/L，丙酸盐为1～13 μmmol/L，丁酸盐为1～12 μmmol/L[5-6]。尽管水平很低，但其参与重要生理病理过程。在血液循环中，乙酸盐常供一些组织代谢，同时也是胆固醇合成的底物。丙酸盐被肝脏摄取后可转化为糖异生、脂肪合成和蛋白质合成的前体。丁酸盐在很大程度上是肠道黏膜的能量来源，并且通过抗炎反应维持肠道内稳态[7]。此外，SCFA 也是天然组蛋白去乙酰化酶抑制剂[5]，其能高效促进蛋白乙酰化，进而影响蛋白质功能[8]。

2 SCFA 与高血压的相关性

2.1 粪便SCFA 与高血压 有学者发现与正常血压者比较，高血压患者粪便中乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平较高[9-10]。同时，Huart 等[11]也发现，男性高血压患者粪便乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平更高，并且与有无接受治疗无关。同样，Verhaar 等[12]研究表明，在血压更高的患者中，粪便SCFA 水平更高。同时研究者在较低血压者粪便中发现生成SCFA 的菌群丰度更高。Nakai 等[3]研究表明，高血压患者与正常血压者粪便总SCFA 水平比较，差异无统计学意义。但是，Chang 等[13]研究表明，子痫前期患者粪便中丁酸盐和戊酸盐水平明显低于正常血压者。一项对SPIRIT 研究的二次分析表明，121 例成年肥胖癌症患者粪便丁酸盐水平与血压呈负相关[14]。上述结果表明，粪便SCFA 水平似乎与血压水平呈正相关。而在较低血压者粪便中，SCFA 的菌群丰度却很高，菌群丰度越高，SCFA 生成越多，这与较低血压者应表现出低粪便SCFA 水平的推导相矛盾。原因可能为粪便SCFA 水平系指肠道菌群产生SCFA 后扣除肠道上皮细胞吸收后的水平。研究表明，与高粪便乙酸盐水平患者比较，低粪便乙酸盐水平患者的肠道上皮细胞吸收能力更高[12]。因此，尽管生成SCFA 的肠道菌群丰度高，但丰度增高可能会增强肠道上皮细胞对SCFA 吸收，从而降低粪便SCFA 水平。与正常血压者比较，高血压患者粪便SCFA 水平增加，可能是高血压患者对SCFA 吸收减少所致[15]。而在子痫前期和癌症患者中，粪便SCFA 水平与普通高血压患者结果恰好相反，可能是妊娠、癌症状态影响SCFA 吸收所致，仍需进一步研究证实。

2.2 血浆SCFA 与高血压 研究表明血液循环中SCFA 水平能更好反映机体对SCFA 吸收情况[9]。与血压正常人群比较，高血压患者血浆乙酸盐和丁酸盐水平明显更低，而粪便乙酸盐和丁酸盐水平更高[10，16]。相反，Nakai 等[3]研究表明，与正常血压者比较，高血压患者具有更高的血浆总SCFA 水平。上述比较高血压患者与正常血压者血浆SCFA 水平的研究结果截然相反，由此说明需开展更大样本量的研究分析血浆SCFA 水平与高血压的相关性。

2.3 高血压调节与SCFA 一项关于坎地沙坦对自发性高血压小鼠影响的研究表明，补充坎地沙坦的自发性高血压小鼠与对照组小鼠相比，粪便乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐水平显著增加[17]。Chen 等[18]发现，让未接受治疗的高血压患者每天摄入盐分＜2 g 并持续6 周，患者血浆SCFA 水平显著增加。但截至目前，鲜有其他降压干预措施对SCFA 水平影响的相关研究。

2.4 补充SCFA 与高血压 研究表明，向血管紧张素Ⅱ（angiotensinⅡ，AngⅡ）灌注的敲除载脂蛋白E基因的野生型小鼠补充丙酸盐能改善其心肌肥厚、纤维化和血管功能紊乱水平[19]。补充丁酸盐对自发性高血压大鼠、AngⅡ灌注SD 大鼠、AngⅡ灌注小鼠、脂多糖诱导的妊娠期高血压SD 大鼠以及正常血压Wistar 大鼠均有降压效用[20-22]。早期研究表明，快速补充SCFA 能引起狗、Wistar 大鼠动脉和人类结肠动脉血管舒张[15]。近期研究表明，对小鼠快速补充丙酸盐能通过G 蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor，Gpr）41 信号通路引起剂量依赖性的血压下降，1～2 min 后血压降低约20 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa），约5 min 内血压恢复[23]。此外，给C57BL/6 小鼠快速补充乙酸盐能降低心率和平均动脉压[24]。同样，给高血压小鼠缓慢补充SCFA（包括乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐）均能降低血压[16，19，25]，其中乙酸盐降压作用最强。在给去氧皮质酮盐性C57BL/6高血压小鼠补充乙酸盐6 周后，小鼠收缩压降为（85±9）mmHg，舒张压降为（54±8）mmHg，而未补充乙酸盐对照组小鼠收缩压为（116±19）mmHg，舒张压为（75±5）mmHg[25]。此外，一项给C57BL/6J 高血压小鼠补充SCFA 的研究表明，在缺乏其他益生元情况下，通过含SCFA 的饮用水补充乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐均对血压和心脏重塑有保护作用[26]。

2.5 补充生成SCFA 的益生菌与高血压 补充能生成SCFA 的乳杆菌能降低高盐膳食喂养的高血压小鼠以及人类的血压水平[27]。Ganesh 等[28]同时给阻塞性呼吸暂停综合征所诱导的高血压小鼠与对照组小鼠补充丁酸梭菌C（一种能生成乙酸盐和丁酸盐的益生菌）2 周后，发现高血压小鼠收缩压显著下降，而对照组小鼠血压无明显变化。目前鲜有关于补充生成SCFA 的益生菌对高血压患者血压影响的研究。

3 SCFA 影响血压机制

研究表明，SCFA 通过G 蛋白偶联受体、免疫学、肠-脑轴、肠-肾轴、基因转录等机制发挥降血压作用。

3.1 Gpr、嗅觉受体78（olfactory receptor 78，Olfr 78） 机制 SCFA 能与Gpr41、Gpr43、Gpr 109a 和Olfr 78 结合[29]。虽然上述受体在肾脏、动脉、心脏和其他与心血管疾病直接相关组织中表达较少，但在免疫组织（如脾脏、阑尾和骨髓）、免疫细胞（包括T细胞、B 细胞和固有淋巴细胞）及下消化道中高度表达[5，26，30]。Gpr41 是由SCFA 激活的Gαi 结合受体，主要在血管内皮细胞和自主神经结表达，由乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐激活，能抑制环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）生成，增加细胞内钙离子水平，从而促进ERK1/2 磷酸化[31]。Natarajan 等[32]研究表明，敲除Gpr41 基因的C57BL/6 高血压小鼠与野生型小鼠相比，具有更高收缩压水平和更低血管顺应性水平，这提示Gpr41 受体在调节基础血管紧张度上发挥重要作用。与Gpr41 相似，Gpr43 也在血管中表达，由乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐激活，除了与Gi 蛋白偶联外，还能与Gq 蛋白偶联，从而抑制cAMP，使细胞内钙离子增加，促进ERK1/2 磷酸化。Gpr109a 主要在延髓头端腹外侧表达，主要受丁酸盐激活，Gpr109a 通过作用于血压中枢直接影响血压调节。此外Gpr109a 能激活Gi 蛋白从而降低细胞内cAMP 水平[31]。研究发现，分别敲除Gpr41、Gpr43和Gpr43/109a 基因的C57BL/6J 高血压小鼠舒张末压力高于C57BL/6J 高血压小鼠，且同时敲除Gpr43/109a 基因小鼠比单独敲除一种Gpr 基因小鼠呈现出更严重表型[26]。上述结果进一步支持激活Gpr41、Gpr43 和Gpr109a 具有降压作用，仅敲除其中一个受体基因可能因其他受体代偿作用而呈现较轻表型[33]。

嗅觉受体是鼻中的化学感受器，在大量组织中表达并发挥生理病理作用[34]。其中，Olfr78 是由乙酸盐和丙酸盐激活的G 蛋白偶联受体。Olfr78 在结肠内分泌细胞、自主神经节、颈动脉体、血管平滑肌和肾球旁器表达[23，35]。Pluznick 等[23]研究表明，在敲除Olfr78 基因和离体情况下，给小鼠迅速补充丙酸盐后小鼠血压迅速下降，可能是因为敲除Olfr78 基因后小鼠缺乏从球旁器中释放肾素的能力，继而表现出肾素反应消失，引起血压下降，这也印证了Olfr78具有升血压和对抗丙酸盐降低血压效应的作用。Poll 等[24]研究表明，Olfr78 基因敲除小鼠肾素水平低于对照组野生型小鼠，进一步支持Olfr78 能通过调节肾素发挥作用的假说，而Olfr78 基因敲除小鼠与野生型小鼠平均动脉压、收缩压或舒张压比较，差异无统计学意义，这表明Olfr78 在慢性血压维持方面发挥极小作用，其对血压调节作用可能仅在应激情况下产生。

3.2 免疫学机制 高血压患者血液中有更高白介素（interleukin，IL）-6、IL-8 和肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平[26]。离体研究表明，SCFA 能通过激活上皮细胞Gpr43 和Gpr109a影响炎症因子表达。同时在肠道中，SCFA 能抑制局部炎症因子IL-17a、IL-6 和TNF-α 表达，一定程度上改善了高血压慢性炎症反应[26]。此外，效应T 细胞、辅助性T 细胞（helper T cell，Th）、调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）对高血压发生、发展均有重要作用。

效应记忆T 细胞与高血压慢性炎症反应相关。研究表明，在主动免疫反应状态下，SCFA 促进效应T 细胞生成，同时能增加CD8+T 细胞的细胞毒性及生成IL-17 能力。而在生理状态下，SCFA 通过增加IL-10 生成，促进机体对效应T 细胞免疫耐受[36]。因此，SCFA 能对高血压慢性炎症反应产生抑制作用。

Th17 和Th1 分别释放炎症因子IL-17a 和干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）进而促进高血压及其靶器官损伤发生发展[19]。Bartolomaeus 等[19]发现，向野生型小鼠脾脏中灌注AngⅡ，AngⅡ能使CD4+效应记忆T 细胞（CD44+CD62-）水平增加而CD4+初始T细胞（CD44-CD62+）水平降低。研究者同时为脾脏灌注AngⅡ的野生型小鼠补充丙酸盐后发现，丙酸盐能防止脾脏效应记忆T 细胞增加和初始T 细胞减少。进一步分析脾脏Th17 细胞，研究者发现Ang Ⅱ可引起小鼠脾脏CD4+IL-17A+10-和CD4+RORγt+Foxp3-数量增加，而同时补充丙酸盐并不会引起Th17 数量增加。这表明丙酸盐能通过抑制效应T 细胞和Th17 细胞数的增加，从而减少IL-17a 分泌，改善炎症反应。

Treg 可通过分泌IL-10 产生抗炎效应，从而缓解高血压进展[19]。Treg 包括FoxP3+T 细胞和FoxP3-T细胞。研究表明，SCFA 能使原始T 细胞分化为Treg并通过Gpr43 增加Foxp3 表达，从而增加FoxP3+T细胞活性和IL-10 生成。上述SCFA 增加FoxP3+T细胞活性和IL-10 生成的机制为SCFA 通过抑制HDAC 增加组蛋白乙酰化，从而调节FoxP3 和IL-10基因表达[5]。发挥降压特性也可能因为SCFA 在肠道上皮细胞固有层与Gpr43 结合后，引起T 细胞极化并转变为Treg，之后Treg 迁移并积聚于肾皮质中而产生效能[37]。Kaye 等[26]研究表明，补充乙酸盐能显著增加小鼠脾脏内激活的Treg（CD4+CD25+Foxp3+）数量。此外，与Treg 功能相关基因中，甲基化区域比例有不同程度增加，补充乙酸盐能改变Treg 激活区域中DNA 甲基化水平，表明SCFA 能调节T 细胞功能基因甲基化从而激活Treg。然而，Gill 等[38]发现，短期增加全身乙酸盐和丙酸盐水平并未改变小鼠Treg水平。

3.3 肠-脑轴机制 肠-脑轴是一个能维持机体内环境稳定的神经-体液系统，包括肠道菌群、肠道神经系统、中枢神经系统和自主神经系统及其相关的交感、副交感神经分支[39]。交感神经节与副交感神经节均表达SCFA 受体，如Olfr78、Gpr41 和Gpr43。SCFA 能与交感神经节受体结合从而调节交感神经系统。同时，SCFA 也能通过作用副交感神经节受体影响肠道神经反馈[40]。Lal 等[41]报道，SCFA 可通过肠道黏膜上皮细胞固有层神经末梢直接激活迷走神经传入神经纤维，影响血压调节。此外，Goswami 等[42]进一步发现，SCFA 能通过增加迷走神经传入神经磷酸化发挥降压作用，降压效应表现为丁酸盐＞丙酸盐＞乙酸盐。Onyszkiewicz 等[22]发现在Wistar 大鼠结肠直接补充丁酸盐能产生降压作用，而对其行膈下迷走神经切断术后，降压效应减弱。这表明丁酸盐可能通过刺激迷走神经传入神经发挥降压作用。此外，在自发性高血压小鼠中，对心脏神经节前神经元长期刺激能降低血压，而对迷走神经短期刺激能改善盐敏感性高血压大鼠预后[43]。同时，SCFA 也可通过Gpr41 直接对交感神经系统产生调节作用[44]。SCFA 也能直接影响大脑生理功能。乙酸盐存在于脑脊液中，能抵达脑组织并直接触发副交感神经系统，从而调节血压[45]。此外，丁酸能通过特定转运体穿过血脑屏障，直接作用于中枢神经系统从而调节血压[46]。室旁核表达SCFA 受体，向侧脑室注射丁酸盐能显著降低自发性高血压小鼠和对照组小鼠血压水平[47]。

3.4 肠- 肾轴机制 在肾脏中乙酸盐能调节IgA合成、抑制IL-1 释放和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活。Marzocco 等[48]发现，给肾脏病患者补充丙酸盐能降低其约10%的收缩压，而舒张压无明显改变。此外，补充丁酸盐能通过保护肾小球基底膜足突细胞，改善蛋白尿与降低血压，同时能减少肾小球硬化与组织炎症反应。上述肾保护作用均依赖于肾脏Gpr109a 表达水平[49]。

3.5 基因转录相关机制 SCFA 能通过调节高血压相关基因转录，防止高血压发生、发展。Marques 等[25]发现，给小鼠补充乙酸盐能影响Rasal1（肾纤维化相关基因）、Cck（抗炎相关基因）以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统相关基因表达。此外，SCFA 还能促进血压调节蛋白（如心房利钠肽和脑钠肽）基因表达[50]。

4 总结与展望

综上所述，虽然SCFA 与高血压可能相关，但其因果关系仍无法确定，因为高血压本身可能诱导肠道菌群改变，使其代谢产物水平（包括SCFA）发生改变，而这些改变反过来可能进一步驱动高血压的发生、发展。目前动物研究表明，补充SCFA 有降压作用，而临床研究多停留在高血压患者粪便或血液SCFA 分布情况，鲜有补充SCFA 对高血压患者血压影响的研究。此外，SCFA 对血压的影响机制尚未清晰，还需进行更深入研究。