外泌体在结直肠癌侵袭转移作用的研究进展

张庭 闫书山 于淇 段全红

结直肠癌(colorectal cancer,CRC)侵袭转移是衡量病人患病严重程度的重要因素。肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是为癌细胞提供营养支持和生长刺激信号的复杂微生态系统。肿瘤微环境中产生一种名为外泌体(Exosome)的细胞外微囊泡体,其包裹着许多能在肿瘤细胞致病过程中起到关键作用的生物活性分子,如蛋白质、脂质、miRNA和circRNA等[1]。

一、外泌体参与肿瘤侵袭

肿瘤的发生发展过程,依赖于外泌体在微环境中各个不同细胞间充当沟通的角色,这一多层次、多梯度的复杂过程,涉及到外泌体对靶细胞的基因产生影响进而改变其功能,主要引发调控肿瘤微环境、诱导肿瘤血管生成以及上皮间充质转化。

1.外泌体可调控肿瘤微环境:在肿瘤发生和侵袭过程中,外泌体、肿瘤微环境和肿瘤细胞三者相互作用。有研究表明,某些外泌体可作用于远处转移器官受体细胞,从而创造出有利于转移的微环境[2]。Zhao[3]等通过体外实验发现,CRC可以通过产生外泌体IncRNA FTX,调控miR -192-5p/EIF5A2轴影响自身的恶性程度及远处转移。外泌体circ_0000218也可通过miR-139-3p上调RAB1A促进结直肠癌细胞的增殖和转移[4]。肿瘤相关的巨噬细胞是肿瘤微环境重要的组成部分之一,参与肿瘤进展和转移[5],可活化为经典活化的巨噬细胞以及替代性活化的巨噬细胞[6]。

2.外泌体可调节血管生成:血管生成是一种活体组织中以现存的微血管为基础,通过芽生或非芽生的方式产生新的血管,进而形成新血管系统的复杂现象[7],是多种生理病理过程的重要步骤,能为侵袭转移过程中的癌细胞提供必需的氧气和营养等物质,也可以形成有利于转移的生态位。

Yan等[8]研究发现, circHIPK3可通过 miR-1207-5p 促进CRC细胞迁移和血管形成,间接影响肿瘤的发生发展。含miR-183-5P的外泌体,通过调节叉头状转录因子促进血管生成,使结直肠癌恶化[9],含有野生型表皮生长因子受体的肿瘤源性外泌体可与邻近的内皮细胞结合,促进其表达,激活血管生成[10]。另外,肿瘤间质中的间充质基质细胞所分泌的外泌体中,含CXCL12等生长因子,可促进肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成[11]。He等[12]研究表明,肿瘤细胞可被含高表达miR-1229成分的外泌体,调节其HIPK2/VEGF通路,使血管生成进程加快,影响肿瘤分期以及预后。

3.外泌体可调节上皮间充质转化:上皮间充质转化(EMT)指的是生物体内连接与于基底部的极性上皮细胞,由于一系列的生化改变,导致其上皮细胞生物学特征消失,转变为更具侵袭性的间质细胞[13]。Fang等[14]通过实验发现,结直肠癌源性外泌体LncRNA PCAT1可调节循环肿瘤细胞中Netrin-1-CD146复合物的活性,以促进结直肠癌上皮-间充质转化和肝转移的发生。有研究表明,外泌体源性lncRNA RPPH1可作用于β-Ⅲ型微管蛋白,发挥抑制其泛素化的作用,可诱导结直肠癌细胞EMT的产生,并由此参与体内结直肠癌进展和转移过程[15]。Li等[16]研究发现,circRNA_101951可激活KIF3A,促进CRC上皮-间充质转化进程,增强CRC细胞侵袭能力。除此之外,外泌体circPABPC1通过促进细胞核中HMGA2以及细胞质中发挥BMP4、ADAM19的表达,诱导EMT的产生,促进结直肠癌肝转移[17]。

二、外泌体在结直肠癌治疗中的作用

对已发生转移的结直肠癌病人进行治疗,能携带各种关键成分的外泌体发挥重要作用。因此,基于外泌体特性,有针对性地制定相关结直肠癌的治疗方案有望将成未来的主要方式[18]。

1.直接参与治疗:在对转移性结直肠癌病人实施治疗过程中,有时会产生耐药现象。Yang的团队在对产生西妥昔单抗耐药病人体内的癌细胞及其外周血外泌体研究时发现,其中lncRNA UCA1表达呈明显上升趋势,且血清中UCA1本身具有良好的稳定性,可以通过测定病人循环中含UCA1的外泌体含量,预测西妥昔单抗治疗的临床疗效,以及延缓病人获得性耐药的发生[19]。Zhang等[20]通过小鼠实验,证明了脂肪细胞源性外泌体微粒体甘油三酸酯转运蛋白可以抑制结直肠癌细胞发生铁死亡,从而促进对奥沙利铂耐药性的产生。

2.外泌体作为药物载体:肿瘤源性的外泌体可定位到原发灶并被其靶向摄取,虽然此特性机制尚不明确,但是为外泌体被设计为抗肿瘤治疗药物的载体提供了先决条件[21]。

间充质干细胞(MSC)治疗结直肠癌是利用外泌体治疗癌症的手段之一,人骨髓间充质干细胞源性外泌体(MSC-Exos)可作为递送药物的载体参与治疗,有着非常广阔的前景[22]。研究人员通过生物实验证实,利用外泌体将抗癌药物5-氟尿嘧啶和miR-21抑制剂导入结直肠癌细胞,利用调节机制抑制肿瘤的生长侵袭,并且这种联合给药方式可以逆转5-氟尿嘧啶耐药性[23],采用化疗药物与相关miRNA联合应用方案,有望在将来提高临床治疗效率。

总结

外泌体形成过程中选择性地包裹各种物质,且可被同一类型的肿瘤细胞更好地摄取,藉由这种生物学特性,外泌体可应用于各类抗肿瘤药物的靶向运输。此外,基于外泌体特性开发疫苗、联合化疗药物等,都有待于进一步的研究探索。尽管外泌体在治疗癌症中显示出如此广阔的前景,但在我们将外泌体应用于临床诊疗之前,仍然存在待解决的问题。