从脾虚痰湿、瘀、毒论治胃癌前病变*

杨澜,刘俊保,2

1.河南中医药大学,河南 郑州 450046; 2.河南省人民医院,河南 郑州 450003

胃癌(gastric cancer,GC)是消化系统常见恶性肿瘤。2020年世界卫生组织数据显示,我国胃癌新发47.9万病例,死亡37.4万例,分别占全球胃癌发病和死亡的44.0%和48.6%,发病率与死亡率均在恶性肿瘤中居第3位[1]。胃癌由多因素参与,多阶段演变,过程渐进漫长。公认的演变规律为:正常胃黏膜-慢性浅表性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌[2]。胃癌前病变(precancerous lesions of gastric cancer,PLGC)是癌变形成前的重要阶段。PLGC是病理性概念,包括肠上皮化生(intestinal metaplasia,IM)和异型增生(dysplasia,Dys),常伴生存在于慢性萎缩性胃炎疾病(chronic atrophic gastritis,CAG)中,是胃癌发生的独立高危因素[3]。于PLGC期逆转细胞恶变,减少胃黏膜异型增生,干预阻断CAG进程是胃癌防治的重点。

PLGC临床常见胃脘胀满、嘈杂、疼痛、纳差等症状,中医学将其归属于“胃痛”“呃逆”“癥瘕痞块”等范畴。中医在治疗上以脾虚为本,结合痰、湿、毒等病因病机辨证论治,全面调节身体内环境,改善胃微环境,调控抑癌基因,改善胃黏膜萎缩,甚至逆转IM和Dys的病理变化,对防治PLGC有重要意义[4]。笔者结合导师刘俊保教授临床经验,认为本病以脾虚为本,痰、湿、毒为其主要病因病机,总结如下。

1 PLGC病因病机

1.1 正气亏损,脾虚胃弱PLGC是由内外因多种致病因素互相作用,逐渐进展的复杂过程。在这一过程中,脾虚为致病的根本。《灵枢·本神》记载:“脾气虚则四肢不用,五脏不安。”脾胃化生气血,为机体提供后天营养,使气机升降得宜。脾气受损则气血虚少,纳运失常,不能濡养胃阴。同时,“脾为之卫”,具有祛邪外出、保卫机体的作用,脾气受损则邪气居于阳明胃腑,伤伐胃阴,胃壁黏膜失于濡养,皱襞黏膜变细,腺体逐渐萎缩、肠化,上体内瘤变等癌前病理性改变逐渐形成[5]。刘璐菘等[6]认为,ATP合成受损与线粒体退行性变直接相关,而脾虚胃弱会引起线粒体退变,细胞自噬水平降低,免疫因子表达下降,引发细胞坏死,最终导致恶变。

总体来说,脾气虚衰,水谷精微运化失常,后天营养不足,无法濡养于胃腑,灼伤胃阴,燥湿失济,胃壁黏膜受损,则胃的屏障保护功能下降,无力祛邪外出,从而引发癌前病变。

1.2 脾胃湿阻,痰浊内生中医素有“百病皆由痰作祟”“怪病多痰”之说。脾属阴,主运化。脾虚失运,则水湿易生。湿邪重浊,缠绵难愈,稽留于胃,则清浊升降异常,津液内停,化湿成痰。饮食偏嗜,过食辛辣味厚之品,长期吸烟饮酒等均可导致中焦湿邪内生,凝液成痰。脾胃之生理特性为“痰邪”内生提供微环境。痰浊生成,壅阻脾胃,流窜经络,进一步损伤胃络。痰有有形、无形之分,有形之痰是由喉中咳出,肉眼可见的病理性液体;无形之痰则变化多端,伏于体内产生各种病理变化。本病多由无形之痰引发,浸淫于胃腑,影响胃壁细胞的动态平衡,诱发胃部疾病。张慈安等[7]认为,痰浊是癌细胞生存的主要不良环境之一。胃黏膜细胞代谢异常是疾病恶变的主要原因,细胞因子异常代谢产生的物质即为痰浊。痰浊凝结积聚,构成特殊的痰环境,促进微血管生长,为肿瘤细胞供给营养,为胃癌形成提供肿瘤微环境[8]。

湿邪损伤脾胃,使胃黏膜代谢异常,蕴而成痰,痰浊又进一步伤及胃络,为癌细胞形成提供环境,因此痰浊是GC形成的条件。痰随气行,变化多端,致病广泛,因此痰浊又易损伤他脏,是GC转移的物质基础。

1.3 外毒侵袭,毒瘀互结“毒”分为外毒与内毒。外毒包括外感六淫邪气、疫疠之气、饮食药物之毒或者幽门螺杆菌感染(Helicobacter pyler,Hp)等;内毒指脾胃受损,内生火、气、血、痰等病理产物,胶顽难消,积而成毒。二者在致病时相互影响,相互转化。外毒使脏腑功能受损,产生内毒,内毒反之耗损正气,无力抵御外毒侵袭,加重病情。多种毒邪久稽体内,损伤胃络,络道不通,气血津液凝滞难行则形成瘀滞。瘀毒互结,痹阻于胃,气血运行不畅,动态平衡失和,复生他邪,诸邪积聚,彼消彼长,攻窜破坏胃黏膜表皮细胞,影响胃泌素分泌。胃泌素是由胃分泌的一种激素,可促进胃蛋白酶原分泌和胃黏膜细胞的分裂增殖,是消化系统的重要激素[9]。毒瘀互结之微环境影响胃泌素分泌,胃蛋白酶原生成减少,促进促炎因子升高,增强炎症反应,加快炎-癌转化[10]。

多种毒邪夹积成瘀,凝滞脏腑,降低胃黏膜的防御,影响胃分泌功能,使代谢异常,促炎因子升高,诱发消化系统疾病,加快细胞恶化,加速癌变进程。

由以上对PLGC病因病机分析可以看出,脾气虚衰,阴液受损为本病致病的根本,痰湿是发病的物质基础,瘀毒是疾病进展的关键,故认为脾虚痰湿、瘀毒互结是其主要病因病机。

2 中医治疗

2.1 益气固本,补肾滋阴PLGC始见脾虚,迁延不愈,后期气阴两伤,伤及肾本。脾肾为先后天之本,肾阴提供先天之精,脾胃功能得以正常运行;脾胃为肾提供后天气血充养,二者相互滋生、相辅相成。脾肾失调则津液运化失常,伤及胃阴,胃喜润恶燥,阴液受损则出现阴虚热证。因此在治疗上应以益气固本、补肾滋阴为根本。益气固本重在健运脾胃,使脾气得复,脾气得复则全身气血津液的生成输布可正常进行,从而滋养胃腑,腐熟水谷精微,以温养机体,修复自身。补脾药多采用甘淡之品,以达滋而不腻之效。补肾药应选用滋阴益精之品,补肾益气的同时上寄于胃,濡养胃阴,复其通降之性。胃阴得固则燥湿相济、纳运有常。临床常用黄芪、白术、沙参、石斛。黄芪是补气药之首,可以补虚益精,现代药理学研究表明,黄芪可以增强T淋巴细胞增殖作用,提高巨噬细胞吞噬能力,提高NK细胞活性,从而提高免疫力,其提取物黄芪多糖可抑制癌细胞侵袭,有明确的抗肿瘤,抗氧化作用[11]。白术多糖和内酯类成分可以改善肠胃功能,调节JAK-STAT信号通路的基因表达,减少病理损伤[12]。石斛多糖可以促进益生菌生长,刺激T细胞活性,增强吞噬能力,激活抗氧化酶HO-1和NF-κB信号通路,抑制HelaS3细胞水平,减轻炎症反应,改善胃肠功能,调节免疫水平,抑制肿瘤细胞的生长增殖[13]。

2.2 健脾理气,祛湿化痰“湿去则脾运有权,脾健则湿邪得化”,“治痰先理气,气顺则痰消”。饮食、气候、环境等都可引起湿邪入侵。《医碥》中提到“胃者,津液之海也,故痰聚焉”,说明内外湿相合而入里生痰,治疗上应健脾理气、利湿祛痰。施俊[14]常用消痰和胃方辨证施治,方由柴胡、法半夏、茯苓、黄连、白花蛇舌草、蒲公英、桂枝、酒大黄、白芍、炙甘草等组成。研究表明,消痰和胃方可降低癌基因p65的表达,升高Caspase-3表达指数,干预Notch-1通路,恢复细胞增殖与凋亡的动态均衡,从而逆转PLGC[15]。半夏降逆止呕、行气化痰,可抑制胃酸分泌,保护胃上皮黏膜,改善胃肠运动,抑制胃癌细胞的增殖分裂[16]。黄连清热利湿、抗菌消炎,减缓黏膜萎缩[17]。全方气痰并治,健脾利湿化浊,可有效改善痰浊形成的炎性微环境,减少胃癌细胞的黏附,抑制肿瘤间质细胞,临床疗效显著。

2.3 活血化瘀,解毒抗癌毒邪病因多样,病机复杂,缠绵难愈,长居胃腑,损伤血络而致血瘀。其与瘀血胶着,相兼为患,是本病致病的关键。在解毒抗癌的基础上,不忘活血化瘀,是祛邪实的核心要点。张声生认为,解毒化瘀是阻断癌变的重要防线,在治疗上常采用白花蛇舌草、藤梨根、蒲公英、半枝莲以解毒化瘀、抗癌散结,丹参、川芎、当归等补血活血化瘀[18]。化瘀解毒方可以上调PGI、G-17、IL-6、sIL-6R的表达水平,以缓解炎症,增强细胞免疫,降低STAT3、VEGF 等因子的表达[19]。方中白花蛇舌草与半枝莲是解毒抗癌的常用药对,二者涉及的核心靶点有PTGS2、PTGS1、TP53等,作用于癌症通路、AGE-RAGE信号通路、EGFR信号通路、IL-17 信号通路、p53 信号通路等,使VEGF生成降低,以抗血管生成,抑制肿瘤细胞生长及增殖,逆转胃癌病理变化[20]。配以丹参、鸡血藤活血通络、化瘀消痈,当归、生地黄养血活血,地龙、全蝎解毒散结。

概言之,PLGC因脾气亏虚,肾气不足,气血生化乏源,运化失常,阴液耗伤,湿蕴生痰,外邪侵袭,内生浊毒,久而致瘀,内外虚实合邪,复而继续损伤脾胃,形成本虚标实,虚实夹杂的复杂病机。中医治疗上,要抓其关键,以扶正补虚为本,脾肾同治,气阴双补,使机体自身祛邪外出。补益脾气是治疗的基础,要贯穿治疗全过程;利湿祛痰化浊,抑制肿瘤微环境的生成,使其向正常环境转变是治疗的重要方向;化瘀解毒使内外毒邪排出体外,从而阻断癌变,是治疗的核心环节。故健脾益气,补肾滋阴,利湿祛痰,化瘀解毒是延缓PLGC进程的基本治疗原则。

3 病例举隅

患者张某,男,66岁,2022年11月初诊。主诉:胃脘部胀痛3个月余。现病史:患者3个月余前饮酒后出现胃脘部胀痛、喜揉喜按,嘈杂,反酸,进食后加重,于当地医院查胃镜示:慢性萎缩性胃炎、反流性食管炎、幽门溃疡、贲门息肉。碳13呼气试验:Hp(+)。病理:(胃窦)黏膜轻度慢性炎,轻度肠上皮化生。现症见:胃脘部胀痛,喜揉喜按,按揉后可缓解,进餐后加重,嘈杂,口苦,反酸,口干不欲饮,乏力,纳少眠可,二便可,舌红、苔黄白,脉弦数。西医诊断:胃癌前病变。中医诊断:胃脘痛(脾虚胃弱、瘀毒互结证)。治法:健脾益胃、解毒化瘀。方药:太子参15 g,炒白术15 g,生薏苡仁20 g,紫苏梗 15 g,香附20 g,煅瓦楞子10 g,珍珠母(先煎)10 g,橘络10 g,延胡索30 g,白花蛇舌草20 g,山楂10 g,鸡内金10 g,半枝莲20 g,半边莲20 g。

2022年12月二诊:服上方15剂。胃脘部胀痛减轻、进食后仍有加重,嘈杂,口苦、反酸改善,口干缓解,乏力,纳少眠可,二便可,舌红、苔黄白,脉弦数。患者胃脘部胀痛较前缓解,故将行气止痛的香附减至10 g。纳少,用莱菔子20 g,麦芽20 g,神曲10 g,以健脾消食导滞。

2023年1月三诊:服上方15剂。胃脘部胀痛明显减轻、进食后无加重,嘈杂缓解,无口苦、反酸、口干,乏力改善,纳眠可,二便可,舌红、苔黄白,脉弦数。患者纳可,去麦芽、山楂,胃脘部胀痛明显缓解,去香附。

此后患者病情基本稳定,陆续服药半年后,复查胃镜示:慢性萎缩性胃炎、反流性食管炎。病理报告示:慢性萎缩性胃炎,未见肠上皮化生。

按:本病以脾胃虚弱为本,瘀毒互结为标。解毒化瘀同时应行气散结,益气补虚。抓住这一关键,在辨证基础上标本兼顾,顾护胃气、扶正祛邪、解毒化瘀,修复受损的胃黏膜,逆转病情,使机体得以恢复。

4 结语

胃癌前病变由多种因素相互影响形成,病因病机复杂多样。西医以内镜诊疗为主,定期随访,动态观察,达到手术指征即行镜下剥离术,缺乏有效的内科治疗手段。中医认为,PLGC是一个本虚致实、虚实夹杂,逐渐递进的渐变过程。从中医思维出发,辨证论治、审因论方,明确疾病分期,根据个体差异,不仅可以有效改善患者临床症状,对于逆转和阻断PLGC病理改变也有显著疗效。

PLGC早期以痰湿为主,形成痰环境,因此早期治以利湿祛痰为主,兼以理气通络;中期久病致虚,内外毒邪积聚,瘀血内生,治以解毒化瘀为主,佐以扶正祛邪;后期体虚尤甚,无力化生气血,抵御外邪,治以扶正固本为主,兼以解毒抗癌。需要注意的是,PLGC以脾肾气阴两虚为本,治疗应始终不忘健脾益肾、固护胃阴。虽早中期侧重于治疗实证,亦不可攻伐太过,以免脾胃之气耗损太过。气为血之帅,气能动血摄血。肝藏血,主疏泄,二者共同维护气血正常生成与运行,因此治疗时应佐以疏肝理气药物。

中华中医药协会于2017年发布了慢性萎缩性胃炎诊疗共识,但是PLGC仍然没有统一的诊断及治疗标准。中医药近几年来在诊疗PLGC方面取得重大进展,虽各家学说存在分歧,尚未形成系统的辨证体系,但“治中焦如衡”,总体治疗思路不变。临床治疗以扶正健脾为治则,根据病因病机,充分考虑个体差异性,观察病理结构与变化过程,不可拘泥不变,亦不可操之过急,要力求平和徐图。也可从上下二焦治疗中焦,以常衡变,从而达到“未病先防,已病防传”的目的。在此基础上,参考现代医学对PLGC的研究,动态观察病情,中西医结合治疗,充分发挥中医药的优势,从整体上调节机体内外环境,力求用药精准,预后良好。