贝伐单抗结合培美曲塞与顺铂化疗对非小细胞肺癌患者细胞因子及免疫指标的影响

孙 婷

非小细胞肺癌属于临床常见恶性肿瘤，占肺癌的75%～80%，有较高的病死率。由于该疾病早期阶段症状表现不典型，易被忽视，发现时病情往往已发展至中晚期阶段，已错过手术最佳时机，生存率较低[1]。化疗是临床治疗癌症的常用方法之一，是指利用化学治疗药物将癌细胞杀灭从而达到治疗目的。有研究指出，铂类与培美曲塞第三代化疗药物共同应用，是临床治疗非小细胞肺癌的主要方法[2]。有研究表明，在非小细胞肺癌治疗中，联合应用培美曲塞与顺铂，疗效显著，且能降低不良反应发生[3]。近年来，随着肿瘤生物治疗学的不断发展，在非小细胞肺癌治疗中，分子靶向药物已成为新的治疗方法。贝伐单抗属于重组人源化单克隆抗体，通过与血管内皮生长因子（VEGF）竞争性结合，能将VEGF介导的下游信号传导通路阻断，进而对肿瘤细胞增殖情况予以抑制，诱导分化，加快细胞凋亡，从而起到抗肿瘤效果[4]。由于目前有关顺铂、培美曲塞和贝伐单抗联合实施治疗的报道较少，本研究就贝伐单抗结合培美曲塞与顺铂化疗对非小细胞肺癌患者细胞因子及免疫指标的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月至2022年5月山东省公共卫生临床中心收治的200例非小细胞肺癌患者作为研究对象，按随机数字表法分为A组与B组，每组100例。A组男56例，女44例；年龄55～75岁，平均（63.52±2.11）岁；分期：Ⅲa期31例，Ⅲb期45例，Ⅳ期24例；病理类型：鳞癌65例，腺癌35例。B组男57例，女43例；年龄55～76岁，平均（63.61±2.13）岁；分期：Ⅲa期30例，Ⅲb期47例，Ⅳ期23例；病理类型：鳞癌66例，腺癌34例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：1）经病理检查确诊；2）预计生存时间不低于3个月；3）初诊，无放化疗治疗史；4）签署了知情同意书。排除标准：1）脏器功能严重异常；2）有放化疗、手术治疗史；3）伴急慢性感染、活动性肺间质病变；4）对治疗药物存在禁忌证；5）不配合研究。

1.3 治疗方法

化疗前两组患者均予以常规治疗，包括补充电解质、预防呕吐等，持续应用地塞米松（广东南国药业有限公司，国药准字H44024618）治疗3 d，口服用药，用药剂量为8 mg/d；于化疗前2周，予以叶酸（常州制药厂有限公司，国药准字H20003143）口服，用药剂量为400 μg/d，同时补充维生素B12（山西利丰华瑞制药有限责任公司，国药准字H14023061），用药剂量为1 000 μg/次。

A组采用培美曲塞（江苏豪森药业股份有限公司，国药准字H20051288）与顺铂（云南生物谷药业股份有限公司，国药准字H20043888）治疗，第1天予以500 mg/m2培美曲塞，静脉滴注，于1 h内滴注完成；化疗第1～3天，予以75 mg/m2顺铂，静脉滴注。

B组在A组基础上加用贝伐单抗（海正生物制药有限公司，国药准字S20210047）治疗，7.5 mg/（kg·d）。1个疗程为28 d，两组均持续给药4个疗程。

1.4 观察指标

1）疗效判定标准：临床症状消失，至少1个月未有新病灶出现，为完全缓解；病灶缩小程度为50%，且持续时间不低于1个月，为部分缓解；病灶缩小程度未超过50%，或增大程度未超过25%，为稳定；病灶增大程度不低于25%，或出现新病灶，为进展[5]。治疗有效率（%）=（完全缓解例数+部分缓解例数）/总例数×100%。2）VEGF水平：比较两组患者治疗前后血管内皮生长因子A（VEGF-A）、血管内皮生长因子B（VEGF-B）、血管内皮生长因子C（VEGF-C）水平。3）免疫指标：检测两组患者治疗前后免疫指标，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Treg。4）不良反应：统计患者治疗期间胃肠道反应、骨髓抑制、皮肤症状等不良反应发生情况。

1.5 统计学分析

采用SPSS 27.0统计软件进行数据分析，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效

B组治疗有效率高于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗有效率比较

2.2 VEGF水平

治疗前，两组EGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，B组VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者VEGF水平比较(pg/ml,±s)

表2 两组患者VEGF水平比较(pg/ml,±s)

组别VEGF-A VEGF-B VEGF-C治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后A组(n=100) 140.41±13.64 101.04±11.63155.61±9.17 99.71±8.45 135.34±24.27 99.71±14.37 B组(n=100) 139.76±12.80 72.62±8.82 154.33±8.74 70.15±7.16 136.14±23.43 66.36±12.76 t值 0.347 19.471 1.010 26.689 0.237 17.354 P值 0.729 0.001 0.314 0.001 0.813 0.001

2.3 免疫指标

治疗前，两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、Treg比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，B组CD4+、CD4+/CD8+高于A组，CD8+、Treg低于A组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者免疫指标比较(%,±s)

表3 两组患者免疫指标比较(%,±s)

组别CD4+ CD8+ CD4+/CD8+ Treg治疗前 治疗后治疗前 治疗后 治疗前 治疗后治疗前 治疗后A组(n=100) 31.28±7.37 33.78±7.02 26.97±6.3824.30±5.081.12±0.231.39±0.18 6.66±3.565.62±2.35 B组(n=100) 30.24±8.65 36.77±9.15 25.67±6.5422.30±6.121.15±0.191.57±0.25 6.57±3.294.09±2.60 t值 0.915 2.593 1.423 2.515 1.006 5.843 0.186 4.366 P值 0.361 0.010 0.156 0.013 0.316 0.001 0.853 0.001

2.4 不良反应

B组不良反应发生率高于A组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应比较

3 讨论

研究发现，非小细胞肺癌发病早期临床症状缺乏特异性，往往发现时病情已发展至中晚期，由于已错过最佳救治时间，因此在开展治疗时，主要以缓解症状、延长生存期和提高生命质量为主。对于癌症的治疗，化疗是常用治疗手段之一，以往临床实践发现，联合应用铂类与第三代细胞毒药物进行治疗，能使治疗效果提升，然而患者的预后并不理想[6]。随着临床对非小细胞肺癌发病机制的深入研究，靶向药物与化疗共同治疗逐渐成为研究热点。培美曲塞属于新型化疗药物，同时其也是多靶点的叶酸拮抗剂[7]。贝伐单抗能减少新生血管生成，一定程度影响肿瘤的供氧及供血[8]。

培美曲塞能有效干扰DNA合成代谢途径，而且还能直接整合到DNA上，将细胞的有丝分裂与DNA复制有效阻断，进而发挥抗肿瘤作用。培美曲塞内含有多聚谷氨酸盐，其能对叶酸依赖酶予以抑制，从多途径对嘧啶与嘌呤的合成进行抑制[9]。此外，培美曲塞可抑制细胞分裂所需的各种酶的活性，使细胞分裂停止在S期，进而有效控制肿瘤细胞增殖。有研究表明，相比多西他赛方案，顺铂与培美曲塞联合使用能一定程度延长患者的生存时间[10]。贝伐单抗为VEGF的人源性单克隆抗体，能够内源性竞争结合血管内皮细胞生长因子受体，抑制血管形成，从而将肿瘤血供阻断，对抑制肿瘤生长具有重要作用[11]。此外，贝伐单抗的应用，还能加快肿瘤血管的正常化，使血管通透性增加，降低组织间隙压力，利于化疗药物浓度提升，提高杀灭肿瘤的作用。在本研究中，B组治疗有效率高于A组，表明联合应用顺铂、培美曲塞和贝伐单抗治疗非小细胞肺癌能取得较好疗效。

肿瘤扩散、生长的基础为相应血管生成，该过程中需要多种细胞因子的调节。VEGF属于特异性血管通透因子，能有效激活酪氨酸激酶受体，促进血管内皮细胞增殖[12]。本研究结果显示，治疗后B组VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C水平低于A组，提示对于非小细胞肺癌患者予以贝伐单抗、培美曲塞和顺铂联合治疗，疗效确切，能使VEGF水平下降。肿瘤患者经化疗治疗后，会将部分免疫细胞杀灭，使机体免疫功能降低，而肿瘤的发展发生与免疫功能有一定的相关性。T淋巴细胞在抗肿瘤免疫中是必不可少的免疫细胞，能直接杀灭肿瘤细胞，激活免疫系统其他成分，达到抗肿瘤目的[13]。Treg作为负向调控细胞，其表达水平在正常机体内相对较低，而恶性肿瘤能将Treg细胞激活，成为具有免疫抑制功能的细胞，能对免疫系统予以抑制，加快肿瘤细胞增殖，与肺癌的发展、治疗和预后有一定关联性[14]。本研究中，治疗后，B组CD4+、CD4+/CD8+高于A组，CD8+、Treg低于A组，说明联合应用顺铂、培美曲塞和贝伐单抗进行治疗，能有效提高患者免疫功能，延缓肿瘤进展。贝伐单抗可有效调节免疫功能，抑制Treg细胞增殖，调节机体免疫应答，提高T淋巴细胞水平，改善免疫功能[15]。此外，本研究中，B组不良反应发生率高于A组，但差异无统计学意义，提示相比常规的顺铂、培美曲塞联合用药，加用贝伐单抗治疗不会增加不良反应。

综上所述，顺铂、培美曲塞和贝伐单抗联合治疗非小细胞肺癌临床效果显著，有利于病情缓解，改善患者细胞因子水平、免疫功能，而且还能使不良反应发生率降低，具有可靠性及安全性。