营养流行病学在大肠癌预防及营养管理中应用的研究进展
2024-04-30陈影蔡忠香刘艳刘樱朱开梅程帆
陈影 蔡忠香 刘艳 刘樱 朱开梅 程帆
Research progress on the application of nutritional epidemiology in the prevention and nutrition management of colorectal cancer patients
CHEN Ying， CAI Zhongxiang， LIU Yan， LIU Ying， ZHU Kaimei， CHENG Fan
Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei 430060 China
Corresponding Author CHENG Fan， E?mail： urology1969@aliyun.com
Keywords colorectal cancer； nutritional epidemiology； dietary pattern； nutrients； nutrition management； review
摘要 主要对营养流行病学中膳食营养素、膳食模式对大肠癌发病影响及大肠癌饮食干预和营养管理等方面研究进行综述，以期为大肠癌的预防和饮食干预治疗决策提供可靠的参考依据。
关键词 大肠癌；营养流行病学；膳食模式；营养素；营养管理；综述
doi：10.12102/j.issn.1009-6493.2024.08.018
营养流行病学是应用流行病学技术对一种或多种营养因素与疾病之间的关系进行研究[1]。传统营养流行病学研究主要集中于三大宏量营养素（糖类、脂类、蛋白质）以及多种维生素、矿物质等微量营养素在机体的免疫和代谢调节中发挥的作用[2?3]。但单一营养素的研究容易忽略各种饮食成分之间的相互作用和总能量摄入量的混杂作用。近年来，膳食模式分析方法也被广泛地运用于营养流行病学研究中，并日益成为疾病营养管理的主要焦点[4?5]。大肠癌（colorectal cancer，CRC）是常见的恶性肿瘤，包括结肠癌和直肠癌，是全球第三大常见癌症死亡原因（仅次于男性前列腺癌、女性乳腺癌和肺癌）[6]。流行病学数据表明，约5%的癌症发病受遗传因素影响，但95%与环境有关（包括生活方式、饮食、辐射、感染等），其中饮食是重要的环境因素之一[7]。
1 概述
大肠癌又称为结直肠癌，是指大肠上皮来源的癌症，包括结肠癌和直肠癌[6]。大肠癌主要发生在40岁以上中老年人，结肠癌男女发病率较为接近，而直肠癌以男性多见[8]。大肠癌的发展是一个漫长的、多阶段的突变过程，正常上皮细胞获得并积累基因突变，使肠道上皮细胞的正常生长和功能失调，直至形成腺癌和发生转移。早期大肠癌无明显症状，病人有时会出现一些非特异性的表现，如腹泻、便秘等排便习惯的改变，以及血便、黏液便等粪便性状的改变，其症状与疾病的发展阶段、病变所在部位有关。随着疾病的进展，会出现各种各样的消化道症状及全身症状[9]。截至2020年，全球大肠癌病人新增190万例，93.5万例病人死亡[10]，预计2030年将有超过220万人被诊断为大肠癌，超过110万人将死于这种疾病[11]。大肠癌的发病率在全球范围内波动，发达国家如新西兰、澳大利亚和美国等发病率较高，而非洲和西南亚国家的大肠癌发病率相对较低。近年来，随着我国的经济发展、生活方式和饮食结构的改变，我国大肠癌患病率和死亡率呈现明显上升的趋势，也已成为我国主要的健康问题之一[10]。大肠癌通常以晚期形式出现，是一个发展缓慢、多步骤的过程，从癌前病变到癌症需要5～10年的时间[12]。因此，大肠癌的初级预防至关重要。世界癌症研究基金会/美国癌症研究所（WCRF/AICR）研究表明，通过改变饮食和生活方式等风险因素可以预防50%的大肠癌新增病例的发生[13]，饮食干预在大肠癌的发生、发展和预防中发挥着重要的作用。此外，即使不少病人能采用放化疗、手术等治疗方式，但饮食和营养状况在此过程中也产生着重要影响，肥胖会增加大肠癌复发的风险，影响靶向治疗的效果，降低病人生存率[14?15]；营养不足容易增加病人放化疗期间的不良反应，缩短生存时间，延长住院时间，降低生活质量[16?17]。因此，大肠癌病人的营养管理是其治疗过程中的关键一环，通过营养流行病学最新模型和方法对大肠癌预防及营养管理证据进行总结，对进一步深入研究大肠癌的防治策略有重要意义。
大腸癌是由遗传因素和环境因素共同导致的结果[18]。不少研究在遗传学上对大肠癌进行了广泛的基因特征分析，并确定了数千个与癌症有关的突变，但只有少数负责驱动致癌的分子途径被认可，许多基因特征的机理基础在很大程度上仍然是未知的[19]。此外，流行病学研究显示，约95%大肠癌与多种环境因素有关，包括饮食、运动、吸烟、饮酒和代谢紊乱等，其中饮食在环境因素中起着尤为重要的作用[7，20]。研究表明，饮食中的代谢物与肠道中的致癌性或保护性环境有关，而这种环境是由微生物组调节的[21]。一种或多种膳食营养素的摄入、某些特定的膳食模式、不同能量的摄入均会影响大肠癌的发生与发展，它既能通过病原菌产生一系列致癌活动，也能通过改变肠道微生态代谢从而影响肠道上皮细胞达到预防和控制肿瘤发生发展的作用[22?23]。饮食在肠道微生态、免疫系统、代谢组学及表观遗传方面均起着重要的作用，并为大肠癌的饮食干预和营养管理提供理论参考。
2 营养流行病学在大肠癌中的应用
2.1 膳食营养素与大肠癌的关系
营养流行病学研究主要集中于三大宏量营养素以及多种维生素、矿物质等微量营养素在机体的免疫和代谢调节中发挥的作用，特定膳食营养素的缺失或过剩通过影响机体代谢、改变肠道菌群成分、调控肿瘤细胞增殖等机制，从而对大肠癌的发生和发展产生一定的抑制或促进作用[9，21]。
2.1.1 脂肪与大肠癌
富含脂肪的食物在诱发大肠癌方面的确切作用仍是一个具有争论的问题。不少研究支持高脂肪饮食通过肠道菌群和胆汁酸代谢之间复杂的相互作用，促进肿瘤活性[24]。脂肪总摄入量过多在增加癌细胞增殖和致瘤性方面有直接作用[25?26]。但不同来源的脂肪对大肠癌风险的影响也不同。在饱和脂肪酸摄入量高的个体中，大肠癌风险升高[27]。相反，n?3多不饱和脂肪酸（PUFA）由于其抗炎和免疫调节功能，在预防结大肠癌方面起有益作用[28]。研究表明，每日食用富含n?3 PUFA的鱼量增加50 g，大肠癌风险会在统计学上显著降低4%[29]。
2.1.2 蛋白质与大肠癌
过量的动物蛋白摄入可能通过改变肠道菌群的结构和功能或代谢产生潜在致癌的氮、硫类代谢物从而增加患大肠癌的风险[30?32]。流行病学研究表明，红肉与加工肉制品食用量增加会增加大肠癌风险。一项针对英国50万男性和女性进行的大型当代前瞻性研究數据显示，加工肉类摄入量每增加25 g/d（相当于约1片培根或1片火腿），发生大肠癌的风险增加19%，红肉摄入量每增加50 g/d（相当于约1片厚的烤牛肉或1片羊肉的可食部分），大肠癌风险会增加18%[33]。就家禽类（包括鸡、鹅、鸽子、鸭等）而言，高摄入量与低摄入量相比，大肠癌风险明显增加62%[34]。而鸡蛋中蛋白摄入量与大肠癌风险之间的关联尚无统一定论，一些研究认为较高的鸡蛋摄入量与患大肠癌的风险增加有关[35]，而其他研究报告了大肠癌风险与鸡蛋摄入量之间无明显关联[36]。此外，鱼类是蛋白质的重要来源之一，已被证明能有效降低大肠癌的风险[29]。
2.1.3 糖类与大肠癌
糖类是宏观营养素，根据其聚合程度分为简单糖类和复杂糖类。糖类与大肠癌发生发展之间的相关性取决于摄入糖类的数量、结构及类型等[37]。普遍研究认为，简单糖类如蔗糖、果糖等的过量摄入，会通过诱导肠细胞DNA变化，改变肿瘤细胞代谢，从而加剧大肠癌的发生和发展[38]。而摄入复杂糖类如膳食纤维等对降低大肠癌发生风险的作用已被充分证实[13，32]。膳食纤维通过促进排便及其抗炎作用显著降低大肠癌的发生风险[39]。人们通常从水果、蔬菜和谷类中获取日常膳食纤维，欧洲一项大型前瞻性队列研究结果显示，膳食纤维的摄入与大肠癌的发病率呈负相关，且与膳食纤维的来源无关[40]。总糖类摄入量和大肠癌发生风险之间的关系尚无统一定论。但已有研究发现，长期升高餐后血糖的高血糖指数（GI）或高血糖负荷（GL）饮食可能通过影响胰岛素样生长因子而增加大肠癌风险高。GI食物中糖类的高摄入量与大肠癌的风险增加显著相关，而低GI食物中糖类的高摄入量与大肠癌风险降低有关[41]。表明大肠癌风险可能更依赖于摄入糖类的种类，而不是其摄入的总量。
2.1.4 维生素及矿物质等微量营养素与大肠癌
机体内维生素及矿物质等微量营养素水平与大肠癌的发生风险之间存在一定的联系。维生素C、D和E对大肠癌细胞显示出直接的肿瘤抑制作用[32]。在临床研究中，较高的维生素C、D、E总摄入量均与早发的大肠癌和前兆的风险下降有关[2，42?43]。也有不少研究支持增加硒和钙摄入量能降低大肠癌风险，在一项前瞻队列研究中，钙的摄入量（饮食和补充）与大肠癌的风险之间有很强的反向关系，被认为对大肠癌的风险有保护作用[44?46]。在其他探究微量营养素与大肠癌风险关系的研究中，酚类物质因其抗癌特性及对肠道微生物的调节作用，被报告为大肠癌强有力的保护因素[47]。此外，最新研究结果表明，较高的膳食烟酰胺摄入量与诊断后2～10年的长期大肠癌幸存者报告的疲劳和焦虑症状成反比[48]。提高富含以上微量营养素的天然膳食化合物在治疗和预防大肠癌方面具有重要意义。
2.2 膳食模式与大肠癌的关系
单纯研究单一营养素与疾病的关系忽略了各营养素之间复杂的相互作用，具有一定的局限性。膳食模式分析方法则通过对整体膳食状况的分析，可以更好地描述膳食摄入的复杂性，衡量整体的食物消耗和各营养素间的相互作用，逐渐成为营养流行病学研究的重要方法之一。不同膳食模式对大肠癌的发生和发展有着显著影响，但由于缺乏普遍的标准化饮食，即使是同一定义下的膳食模式，其参数在不同的研究中也会呈现出很大的异质性。因此，膳食模式分析在营养流行病学中的应用也具有挑战。
2.2.1 西方饮食
西方饮食以摄入较多的红肉、加工肉、糖和精致谷物为主，是一种以高糖高脂高蛋白高能量低膳食纤维为主要特征的营养过剩膳食模式[49]。在美国两个大型前瞻性队列研究中，发现长期西方饮食模式的个体有更大的大肠癌风险[50]。一项纳入了28篇研究的Mata分析结果表明，相较于正常的膳食模式，西方饮食模式下大肠癌的发生率显著提高了25%[51]。研究显示，西方饮食中过量的动物蛋白和脂肪的摄入，可能通过促进大肠杆菌的增殖和活动，加强其致癌作用或改变局部组织的微环境等机制促进大肠癌的发生与发展[52]。
2.2.2 地中海饮食
传统的地中海饮食指地中海周边的典型橄榄种植区居民的饮食模式，被报告与大量的健康益处有关[53]。这种饮食模式以摄入大量的水果、蔬菜、坚果、谷物和橄榄油，较少的红肉及加工肉，适当的鱼类和葡萄酒为主要特征[54]。研究表明，更多坚持地中海饮食模式的人患大肠癌风险显著降低[55]。这可能得益于地中海饮食中高含量的鱼类、橄榄油和坚果。这些食物中富含生物活性成分，如多酚、多不饱和脂肪酸、甲基供体等，有利于抑制炎症因子的表达，维持上皮细胞平衡，调节肠道菌群功能，都在预防大肠癌方面发挥了重要作用[56?57]。
2.2.3 炎性饮食
据报道，慢性炎症有助于促进多种癌症的发生和发展[58]。饮食因素可以通过调节机体的炎症因子以达到抗炎或促炎的效果，从而影响大肠癌的发病风险。以前大多数研究集中在单一的食物或膳食营养素上，例如脂肪、蛋白质等起到促炎作用，而膳食纤维、维生素、不饱和脂肪酸等多起抗炎作用[58?59]。但忽视了各营养素间的相互作用可能会对研究结果产生一定的影响。膳食炎症指数（dietary inflammatory index，DII）是一个源于文献、基于人群的评分系统，是为了量化不同人群中整体膳食的炎症潜力而开发的，充分考虑了饮食之间的相互作用以及膳食补充剂的影响[60]。DII得分高，代表为促炎症饮食，而DII得分低，代表为抗炎症饮食。一项研究对促炎性饮食和大肠癌患病风险的关系进行了Meta分析，结果显示DII得分的升高与大肠癌风险的增加有关。最高促炎性饮食模式的个体大肠癌患病风险比正常饮食模式下的个体增加37%，同时，比最高抗炎性饮食模式的个体增加了43%[61]。因此，评估个体膳食模式的DII并通过限制促炎性饮食或促进抗炎性饮食，可以为大肠癌的膳食防治策略提供依据。
2.2.4 生酮饮食
生酮饮食是以高脂肪、低糖类和适当蛋白质为主要特征的一种膳食模式[62]。研究表明，生酮饮食通过严格限制糖类的摄入限制了肿瘤细胞产能进而起到了抑癌作用[63]。近年来，随着代谢组学技术的发展，越来越多的研究发现生酮饮食在大肠癌发生和发展上的作用机制及其在大肠癌辅助治疗上的应用潜力[64]。一项针对生酮饮食在接受新辅助治疗的大肠癌病人中应用的临床研究显示，生酮饮食组较对照组有着更高的接近完全缓解率，提示生酮饮食可能能增强大肠癌对放疗的敏感性[65]。但今后还需要在更大规模的临床研究中加以证实。
2.2.5 素食饮食
素食饮食被定义为一种限制动物肉及其相关制品摄入的饮食，其主要膳食成分由营养丰富的植物性食品和这些食品的副产品组成，包括豆类、全谷物、蔬菜、水果、浆果、坚果、植物油、低脂乳制品和鸡蛋等[66]。研究证明，健康、均衡的素食饮食可以促进健康，并对大肠癌的预防有积极作用[67?68]。Orlich等[67]在一项包含的77 659名参与者的前瞻性研究中发现，与非素食者相比，素食饮食者患大肠癌的风险显著降低了22%。以植物为基礎的膳食模式中富含膳食纤维、多酚和多不饱和脂肪酸等，在维持肠道稳态、促进肠道微生物发展和改善炎症等多方面都发挥着重要作用，从而降低大肠癌的发生风险，对个体的整体健康起到支持作用[69]。
3 大肠癌的饮食干预策略
3.1 基于膳食营养素和膳食模式调查，制定个性化饮食干预策略
基于上述对不同膳食营养素、膳食模式与大肠癌关系的研究进展，可以制定大肠癌个性化饮食干预策略。首先，调整饮食结构中各膳食营养素比例，优化大肠癌的膳食结构，以提高对大肠癌的防治效果。强有力的证据表明，红肉、加工肉等的摄入与大肠癌风险的增加有关，而全麦、膳食纤维、n?3 PUFA、多种维生素等微量营养素的摄入则与大肠癌风险的降低有关。同时，针对糖类的摄入，可以尽量减少简单糖类的摄入，用低GI糖类替换高GI糖类。从鱼类、多不饱和脂肪酸中增加蛋白、脂肪的摄入量。其次，明确“膳食营养?炎症/肠道微生物?大肠癌风险”的关系链，提出以降低炎症水平、调节肠道菌群为目的的健康膳食模式，建立个体化膳食营养体系。一项天津营养流行病学队列研究，以社区和体检中心为现场，在成年人群中通过经信效度验证的食物频率问卷调查及生物样本的收集，发现了多种膳食因子与多种慢性疾病或状态的关系[70]。为大肠癌防治的饮食策略提供了科学依据。此外，一些特殊膳食配方也被广泛用于大肠癌的防治。高能量、高蛋白的口服营养补充剂（oral nutritional supplement，ONS）在多项研究中被证明对大肠癌放化疗治疗病人营养管理有一定益处[71]。Mendon?a等[72]提出由亚麻籽、燕麦和大豆所构成的一种生物活性食品化合物具有一定的抗癌和抗血管生成特性，对大肠癌具有预防和治疗作用。
3.2 通过微生态制剂摄入加强大肠癌的菌群调控
肠道菌群失调与大肠癌密切相关。肠道菌群失调可以通过改变肠道代谢状况、调节免疫炎症反应、诱导细胞增殖等影响大肠癌的发生和发展[73?74]。益生菌和益生元作为一种微生态制剂在调节肠道微生态和防治大肠癌方面发挥着重要作用。一方面，研究发现，益生菌及益生元对恢复胃肠道菌群平衡起着积极作用，通过摄入益生菌/益生元含量丰富的食物或补剂，能帮助预防大肠癌的发生[75]；另一方面，放化疗作为大肠癌的主要治疗手段，放射毒性和敏感性以及化疗药物的毒副作用一直是影响病人疗效及发病率的问题。研究表明，增加益生菌和益生元的摄入可以作为放化疗的辅助手段，有助于抵消化疗药物的毒副作用，优化治疗效果[76]。因此，在饮食结构中增加益生菌和（或）益生元的摄入，可能是未来防治大肠癌的潜在策略。
4 小结
膳食营养不是影响大肠癌发生及发展唯一的环境因素，但却是最易确定和控制的因素之一。本研究综述了不同膳食营养素、膳食模式对大肠癌发生发展的影响及作用机制。通过饮食干预调节肠道菌群和机体炎症反应，是防治大肠癌的有效策略，与此同时，肠道菌群与机体反应也会影响食物的营养价值。因此，基于不同遗传背景进一步深入对饮食、基因组、肠道菌群、炎症反应间的相互作用研究，将为探索大肠癌个体化的治疗方法提供依据。此外，在此基础上予以合理的饮食管理和饮食指导防治大肠癌，为日后防治大肠癌的特殊膳食配方、微生物制剂、保健食品等的研发提供参考。
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（收稿日期：2023-04-03；修回日期：2024-03-25）
（本文編辑 苏琳）
