脂肪酸代谢紊乱与糖尿病血管微循环障碍

宇文雅 王西强 刘静 刘仲伟

【摘要】脂肪酸过氧化物、脂质过氧化产物以及饱和脂肪酸是糖尿病脂肪酸代谢紊乱的特征性病理代谢产物，可通过诱导血小板聚集、引发血管收缩、增加血管通透性、诱发炎症反应等一系列机制，导致构成微循环结构的重要细胞发生功能障碍和损伤，诱发微循环障碍。现对上述机制及相关新型治疗策略做一综述，为其临床防治提供新的线索与思路。

【关键词】糖尿病；脂肪酸代谢；微循环障碍

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.02.000

Fatty Acid Metabolism Disorders and

Diabetic Vascular Microcirculation Dysfunction

YU Wenya1，2，WANG Xiqiang2，3，LIU Jing2，3，LIU Zhongwei2，3

（1.School of Medicine，Xizang Minzu University，Xianyang 712082，Shaanxi，China;2.Department of Cardiology，Shaanxi Provincial Peoples Hospital，Xian 710068，Shaanxi，China;3.Integretive Traditional Chinese Medicine and Western Medicien Key Lab，Research Office of Shaanxi Administration of Traditional Chinses Medicine，Xian 710068，Shaanxi，China）

【Abstract】Fatty acid peroxidation products，lipid peroxidation products，and saturated fatty acids are characteristic pathological metabolic products of fatty acid metabolic disorder in diabetes. They can induce platelet aggregation，trigger vasoconstriction，increased vascular permeability，and provoke inflammatory responses. These mechanisms lead to dysfunction and damage of vital cells that constitute the microcirculation，thus inducing microcirculatory disorders. This review discusses the above mechanisms and related novel therapeutic strategies，providing new clues and ideas for their clinical prevention and treatment.

【Keywords】Diabetes mellitus；Fatty acid metabolism；Microcirculation dysfunction

糖尿病是一种常见的代谢性疾病，其发病率随着西式饮食的流行和人口老龄化的加剧而不断上升。除了血糖水平的异常外，糖尿病患者还经常伴随有脂代谢紊乱，特别是脂肪酸代谢的异常[1]。随着对糖尿病微循环障碍研究的深入，越来越多的证据表明，脂肪酸代谢异常与糖尿病微循环障礙密切相关[2]。微循环障碍会导致组织缺血、缺氧和代谢紊乱等，严重时甚至会引起组织坏死和器官功能障碍[3]。现探讨糖尿病脂肪酸代谢异常与微循环障碍的关系，为进一步研究提供新的线索。

1  糖尿病脂肪酸代谢紊乱与微循环障碍

在糖尿病中，脂肪酸代谢紊乱包括脂肪酸的合成、储存和利用过程的异常。这些异常过程导致血液中脂质过氧化产物（lipid peroxidation product，LPP）、脂肪酸过氧化物（fatty acid peroxidation product，FAPP）和饱和脂肪酸（saturated fatty acid，SFA）含量增加[4]。这一紊乱的机制复杂，涉及脂肪组织分布和结构的改变、胰岛素抵抗以及脂肪酸氧化代谢的异常 [5]。脂肪酸代谢的异常与糖尿病微循环障碍的发生和发展密切相关，产生的毒性代谢产物对微循环的主要构成细胞造成直接影响，诱发细胞功能障碍、结构损伤以及细胞凋亡，进一步加重微循环障碍。

糖尿病患者的脂肪酸代谢紊乱会产生一系列的过氧化脂质，主要包括LPP和FAPP。前者包括丙二醛（malondialdehyde，MDA）、甲醛以及丙酮酸等，后者则包括如4-羟基-2-壬烯醛（4-Hydroxy-2-nonenal，4-HNE）、花生四烯酸过氧化物（hydroperoxyoctadecadienoic acid，HPODE）、丙二醛-乙醛加合物（malondialdehyde-acetaldehyde，MAA）以及脂质过氧化物（lipid peroxide，LPO）等 [6]。这些毒性代谢产物可导致细胞内环境紊乱，损伤细胞结构和功能，诱发炎症反应，参与微循环障碍的发生和发展。另外，高血糖和高胰岛素水平可能会导致SFA的过度产生和堆积，包括棕榈酸（palmitic acid，PA）、硬脂酸（stearic acid，SA）和肉豆蔻酸。这些SFA可刺激内皮细胞及血管平滑肌细胞产生氧化应激和自由基，增加血管内皮细胞的炎症反应，导致细胞功能障碍和损伤[7]。这些效应可能会导致微循环血管舒张功能异常和通透性增高，进一步影响微循环的正常功能。

糖尿病状态下机体微循环遭受明显损伤，可出现微循环障碍，严重时可导致糖尿病患者的病残及死亡。中国2型糖尿病微血管并发症总体患病率为35.5%，其中糖尿病视网膜病变患病率为27.8%，糖尿病肾病为22.7%，糖尿病神经病变为16.7%[4]。糖尿病视网膜病变早期可能无明显的症状，但随着病情的发展，可能出现视力模糊、视野缺失甚至失明。眼底检查可发现视网膜出血、渗出、新生血管等病变。糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症中最主要的死亡原因。早期可能出现微量白蛋白尿，随着病情的发展，可能出现大量蛋白尿、肾功能下降，最终导致尿毒症。糖尿病神经病变主要表现为感觉异常、运动障碍以及自主神经功能障碍等。

糖尿病微循环障碍的发病机制复杂，涉及到多个系统、多种细胞类型及复杂的细胞信号网络。糖尿病患者的高血糖状态会导致包括血管张力的平衡、维持血液的流动性和通透性等内皮细胞的正常功能受损，造成微循环障碍。此外，高血糖状态会引发氧化应激和炎症反应，损伤线粒体、内质网等重要细胞结构，导致构成微循环的组织损伤，进而引发微循环障碍。糖尿病患者存在显著的脂肪酸代谢紊乱，可通过多种机制导致内皮功能障碍，包括影响一氧化氮的产生、诱导微循环内皮细胞凋亡、加重加速氧化应激以及诱导血小板聚集等[8]。这些机制相互作用，共同导致糖尿病微循环障碍的发生和发展。

2  LPP

LPP是糖尿病脂肪酸代谢紊乱的标志性毒性代谢产物。LPP是指在脂质过度氧化过程中生成的多种羟基化合物，其特点包括高度反应性、易与细胞膜和蛋白质结合、可导致细胞内部环境发生变化并影响细胞功能。在糖尿病患者中LPP主要包括MDA、丙酮酸以及甲醛等，这些产物可导致氧化应激以及局部炎症反应，加速血管内皮细胞、平滑肌细胞和血小板等細胞的损伤，进而导致微循环障碍[9]。概括的作用机制见图1。

图1  脂肪酸代谢紊乱在微循环障碍中的作用机制

2.1  MDA

研究[10]表明，MDA与微循环障碍密切相关，MDA的水平可用来评估微循环功能的改变和疾病的进展。在一项关于尿毒症引起的血管功能障碍的研究[11]中，研究者发现抑制MDA的生成和代谢可改善糖尿病患者的微循环功能，减少并发症的发生。MDA对血管内皮细胞有直接的损伤作用，可诱导细胞凋亡和内皮细胞功能的异常及凋亡。其次，MDA还可诱导巨噬细胞对微循环的浸润，产生包括白细胞介素-1β、肿瘤坏死因子-α等炎症因子，诱导内皮细胞及血管平滑肌细胞损伤，最终导致微循环血管舒张功能障碍，血流灌注下降。MDA可与氨基酸和蛋白质反应，形成高度不稳定的羧基化产物，称为晚期糖基化终末产物。在一项关于多囊卵巢综合征病理机制的研究[12]中，研究者发现晚期糖基化终末产物可直接或间接地导致细胞膜脂质的氧化和结构损伤，导致细胞膜的通透性增加，进而影响微循环的正常功能。此外，MDA也可诱导血小板激活和血栓形成。在一项关于糖尿病患者血小板功能的研究[13]中，研究者发现MDA可促进血小板聚集和血栓素A2的合成与释放，从而促进血小板的激活和血栓形成。

2.2  丙酮酸

丙酮酸是一种由脂肪酸和糖分解产生的LPP。丙酮酸水平在糖尿病时异常升高，对血管微循环功能产生不良影响。丙酮酸可促进内皮细胞的氧化应激和炎症反应，导致内皮细胞损伤和血管扩张功能降低，进而引起微循环障碍。这一观察得到了Sun等[14]的研究支持，他们发现环境空气污染物暴露的小鼠表现出全身胰岛素抵抗、全身炎症和内脏脂肪增加，这些都可能与丙酮酸的作用有关。其次，丙酮酸可抑制电子传递链，影响能量代谢，导致内皮细胞的功能障碍和缺血，最终影响血管内皮功能。Salmon等[15]的研究讨论了内皮糖皮质在疾病中的功能障碍，包括丙酮酸可能引起的内皮细胞功能障碍和微循环障碍。此外，丙酮酸还可影响血小板功能和血液流变学，增加血栓形成风险，也可能是导致微循环障碍的原因之一。Cooper等[16]的研究讨论了高胰岛素血症、镁、维生素D、血栓和COVID-19之间的关系，可能与丙酮酸引起的血小板功能障碍和血液流变学改变有关。

2.3  甲醛

脂质过氧化可导致脂肪酸、磷脂和胆固醇的氧化分解，进而形成一系列的活性氧自由基和反应性代谢产物，其中包括甲醛。甲醛可与氨基酸、核酸等生物分子发生缩合反应，形成稳定的加合物，从而导致蛋白质和核酸的功能失调。这些加合物可能会激活炎症反应、促进氧化应激和细胞凋亡等过程，进而导致血管内皮细胞损伤和血管收缩，最终导致血管微循环障碍。Lozano等[17]发现，高脂饮食和高脂高果糖饮食8个月后大鼠的脂质过氧化水平及甲醛水平显著升高，导致了血管微循环损伤，表现为肠系膜动脉的内皮源性超极化因子介导的松弛反应减弱等。

3  FAPP

高血糖状态下，过多的葡萄糖在线粒体中被氧化，释放大量的氧自由基，作用于脂肪酸分子最终产生FAPP。FAPP是一类非常活泼的氧化物质，可通过损伤膜脂、影响细胞信号传递和抑制酶活性等多种机制导致微循环障碍。典型的FAPP包括4-HNE、HPODE、MAA以及LPO等。在诱发微循环障碍中的作用机制见图1。

3.1  4-HNE

4-HNE是由于脂肪酸受到氧化应激作用后产生的一种反应性代谢产物。研究[18]表明，糖尿病状态是4-HNE产生的重要原因之一。研究[19]发现，4-HNE能通过抑制内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的辅助因子BH4降低eNOS活性，使NO生成减少，进而产生抑制影响血管内皮细胞功能，影响微循环血管张力调控。Guo等[20]的研究表明，对4-HNE的清除可有效降低脑卒中的发生概率，提示4-HNE在诱发血管损伤中扮演重要的角色。此外，既往研究[21]表明，4-HNE激活STAT3（信号转导及转录激活蛋白3）信号通路，促进IL6以及TNFα等炎性细胞因子的合成和释放，增加血管壁的渗透性，导致微血管漏出和组织水肿，参与微循环障碍的发生发展的病理生理过程。

3.2  HPODE

花生四烯酸是一种多不饱和脂肪酸，是细胞膜磷脂中的一种重要成分，可被多种酶类催化氧化成为一系列生物活性物质，包括HPODE。在糖尿病患者中，HPODE是一种常见的FAPP，也是导致微循环障碍的重要因素之一。Ramasamy等的研究表明，HPODE可影响细胞中eNOS的表达水平[22]，进而引起NO合成量降低使血管舒张能力下降。Natarajan等[23]的研究表明，HPODE可通过Ras及MAPK信号通路诱发VSMCs内多种炎症基因表达，导致血管局部炎症反应。此外，HPODE也可通过影响主动脉内皮细胞HO1信号通路，引起血管内皮细胞的凋亡和炎症反应的增加，从而损伤血管内皮层，加速微循环障碍的进程。研究[24]表明，HPODE还能通过激活NADPH氧化酶（NADPH oxidase，NOX）和诱导内皮细胞线粒体氧化损伤的方式，增加内皮细胞和巨噬细胞中的活性氧簇生成，导致氧化应激反应的增强，损伤血管壁，从而导致微循环障碍的发生和发展。因此，HOPDE在糖尿病患者中的异常产生和积累，对于微循环障碍的发生和进展起到了重要作用。

3.3  MAA

MAA是由脂肪酸过氧化产物与醛类物质如MDA或丙酮反应形成的复合物，其在糖尿病相关并发症中发挥了重要作用。研究[25]发现，在高脂饮食喂养的动脉粥样硬化小鼠模型中，MAA能诱导内皮细胞、平滑肌细胞以及巨噬细胞产生一系列炎症反应，进而引起微循环的结构性损伤。此外，MAA还能通过激活清道夫受体A1（SR-A1），影响NF-κB信号通路，促进氧化应激和炎癥反应的产生，从而导致血管内皮功能异常和微循环障碍[26]。

3.4  LPO

LPO是一类在脂肪酸过氧化反应中生成的氧化产物。在糖尿病的胰岛素抵抗状态下，过量的游离脂肪酸被摄入细胞，导致脂肪酸代谢紊乱和过氧化反应的增加。这些反应导致LPP的生成，包括LPO[27]。LPO在糖尿病中被认为是导致微循环障碍的关键因素之一。Pavelkina等[28]在对出血热肾病综合征（HFRS）肾脏微循环障碍的研究中发现，LPO可影响微循环内皮的细胞膜通透性，最终导致显著的肾脏微循环障碍。此外，LPO被发现与高静水压诱导的VSMCs功能障碍密切相关[29]。LPO的水平糖尿病肾病的发生密切相关，通过补充银杏叶提取物等降低LPO水平有助于改善糖尿病肾病动物的肾脏微循环[30]。

4  SFA

糖尿病患者体内SFA的水平显著升高，与胰岛素抵抗、营养不良以及慢性炎症反应有关。胰岛素抵抗的情况会导致脂肪酸在脂肪细胞中的储存发生障碍，释放进入血液循环[31]。营养不良是糖尿病的常见伴随症状之一，导致体内蛋白质分解代谢加快，同时也会引起脂肪酸代谢异常，导致水平升高[32]。糖尿病患者常伴随有慢性低度炎症，炎症状态也会刺激脂肪细胞释放SFA[33]。参与微循环障碍的机制如图1所示。

4.1  PA

近年来的研究表明，PA可能与微循环障碍存在关联。一些研究发现，在糖尿病患者中，血液中PA的水平明显升高，且这种升高与微血管并发症的发生密切相关[34]。研究[35]还发现，PA可引起内皮细胞功能异常，增加内皮细胞向白细胞的黏附，促进炎症反应，从而导致微循环障碍的发生和发展。PA也可能通过诱导氧化应激反应来促进微循环障碍的发生。糖尿病患者常处于氧化应激状态，而PA的过多摄入可能加剧氧化应激反应，导致微循环障碍的发生[36]。

4.2  SA

在高脂饮食或糖尿病的情况下，SA可通过增加内皮细胞的氧化应激和炎症反应来影响微循环功能。研究[37]发现，SA诱发循环血管祖细胞凋亡，而后者是微循环形成中的重要细胞成分。此外，SA还可通过激活NLRP3炎症小体来诱导炎症反应，从而损伤内皮细胞并导致微循环障碍[38]。

5  治疗进展

针对糖尿病微循环障碍的发病机制，近年来，研究者们也出现了一些新的治疗方案。一些抗氧化剂被认为在治疗糖尿病微循环障碍中有效。研究[39]表明，抗氧化剂如维生素E、维生素C、多酚等可减少LPP的生成，从而减轻糖尿病引起的微循环障碍。除此之外，一些抗氧化剂如乙酰半胱氨酸等还可降低糖尿病患者血清中的LPP水平，降低脂质过氧化的损害[40]。研究发现，一些针对细胞焦亡的药物可能对糖尿病微循环障碍有效。如caspase-1抑制剂VX-765、Gasdermin D（GSDMD）抑制剂Disulfiram以及NLRP3炎性小体抑制剂MCC950可显著改善糖尿病肾病及糖尿病视网膜病变动物模型的微循环障碍[41]。抗VEGF药物已被研究作为治疗糖尿病视网膜病变和糖尿病黄斑水肿的潜在治疗方法，代表性的药物如Aflibercept及Faricimab等被证实可降低糖尿病视网膜病变恶化的风险，并减少新的黄斑水肿的发生[42]。Takeda G蛋白偶联受体5在糖尿病微循环障碍中扮演重要角色，参与调控内皮细胞功能，其激动剂Compound12被认为可改善糖尿病肾病[43]。还有一些药物也被证明可减轻糖尿病相关的微循环障碍。例如，α-硫辛酸可减轻糖尿病引起的神经病变和微循环障碍[44]。醛糖还原酶抑制剂也可减少脂质过氧化的生成，从而降低糖尿病相关的微循环障碍[45]。还有一些中成药及中药单体，如益气解毒化瘀汤α-藤黄酮等，也可通过作用于JNK、ERK1/2等关键信号通路改善糖尿病视网膜病变的病理变化[46]。此外，一些物理疗法也被证实有效。研究[47]表明静态磁场可增加血管扩张剂维拉帕米的疗效，对糖尿病足及糖尿病肾病有效。然而，目前这些治疗方法虽然大部分都还处于临床前的研究阶段，需进一步的临床实验证实其疗效，但它们为防治糖尿病引起的微循环障碍提供了新的思路和希望。

6  展望

盡管对糖尿病相关的脂肪酸代谢紊乱和微循环障碍已有一定的理解，但仍存在许多未解决的问题和挑战。首先，目前的研究大多基于动物模型和体外细胞实验，其结果可能并不能完全反映人体内的实际情况。因此，需更多的临床研究来验证这些发现，并探索脂肪酸代谢紊乱如何影响糖尿病患者的生活质量和并发症的风险。其次，需更全面地理解脂肪酸代谢紊乱如何影响微循环。这不仅包括生物化学的机制，还包括临床的影响，如如何影响疾病的治疗和管理。此外，也需更深入地研究脂肪酸代谢紊乱与微循环障碍之间的因果关系，以及如何通过调节脂肪酸代谢来改善微循环障碍。最后，需利用新的技术和指标来研究脂肪酸代谢紊乱和微循环障碍，如对超声造影以及血流储备分数等先进检查手段的探索，结合新型生物标记物的检测，以更准确地反映微循环的状态。

7  小结

本综述探讨了糖尿病相关的脂肪酸代谢紊乱与微循环障碍的关系。笔者阐述了脂肪酸代谢紊乱通过生成一系列的毒性代谢产物，通过多种机制导致构成微循环的细胞结构及功能受损，最终引发微循环障碍。目前虽有一些针对上述病理生理过程的治疗策略出现，但仍未能解决这一重大的临床问题。总之，需进一步深入研究糖尿病脂肪酸代谢紊乱对血管微循环的影响，以便开发更有效的治疗策略，提高糖尿病患者的生活质量和预后。

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稿日期：2023-06-04