胶原蛋白：迷思与真相

胶原蛋白分布于皮肤、骨骼、粘膜等各个组织中，是人体必不可少的基质组成。在皮肤中，胶原蛋白更是在维持年轻态中扮演了重要角色。随着合成生物学在国内的发展，重组人源化胶原蛋白不断出现在研究与新闻中。对于胶原蛋白，海量的信息中既藏有真相、也夹带着误解。那么，到底应该如何客观看待胶原蛋白这一成分呢？本期的“博士开讲”栏目，《中国化妆品》杂志社邀请到马晓瑜博士，为大家揭示胶原蛋白的真相。

本期特邀博士｜马晓瑜

专家简介

马晓瑜

化学博士，曾在欧洲先导工厂（ELF）、荷兰莱顿大学、法国国家重点实验室（LabExLERMIT）、巴黎萨克雷大学、中科院上海有机化学研究所、中国药科大学等科研院所从事多年生物医药科研转化工作，研究经历涵盖糖化学生物学、天然产物药物及合成化学领域创新药物及活性分子设计合成与筛选验证。《中国化妆品》智库专家。彗柏生物创始人。

Part 1

什么是胶原蛋白？

胶原蛋白，英文名称为Collagen，源于希腊语“Kolla”和“Genos”，原意为“生成胶的产物”。如今，人们对胶原蛋白已经有了更深入的了解：这是一种结构蛋白，广泛存在于骨骼、肌腱、关节和皮肤等结缔组织中[1]。尤其在哺乳动物中，胶原蛋白含量丰富，约占体内总蛋白质质量的30%。

胶原蛋白由氨基酸组成，其中最主要的氨基酸为甘氨酸（Gly），脯氨酸（Pro） 和羟脯氨酸（Hyp）。由于分子间作用力，氨基酸链缠绕形成三股螺旋，形成了胶原蛋白有别于其他基质蛋白的特征性结构[2]。基于不同的亚基组成，人们目前已经发现了28 種不同的胶原蛋白，并根据其分子结构和功能进一步归类为纤维胶原蛋白、纤维结合胶原蛋白、基底膜胶原蛋白、长链胶原蛋白、短链胶原蛋白、以及跨膜胶原蛋白等[3]。

其中，I 型胶原在所有胶原中含量最高，起到结构支持的作用；III 型胶原在新生儿皮肤中含量较高，人们认为其有修护功能；IV 型胶原是基底膜网状结构的主要组成成分；VII型胶原起锚定功能，能够改善表皮与真皮层的连接；XVII 型胶原则是一种跨膜胶原，在改善皮肤衰老、促进毛发再生中具有潜在应用。目前，在化妆品行业应用最广的是I 型、III 型、XVII 型胶原蛋白。

Part 2

化妆品应用中的胶原蛋白原料

胶原蛋白独特的结构、良好的生物相容性和低抗原性，以及丰富的生物学功能，使得其得以广泛应用于化妆品中。目前，在《已使用化妆品原料目录（2021 年版）》中，共计有47 项原料的名称中带有“胶原” 二字，包括了胶原、缺端胶原、可溶性胶原、原胶原、胶原提取物、鹿骨胶原蛋白、水解胶原，以及一系列改性或复合成分，如水解胶原 PG- 丙基甲基硅烷二醇、棕榈酰水解胶原、十一碳烯酰基水解胶原钾、水解胶原蛋白锌等胶原相关原料。

以胶原为例，根据其来源与合成方式，可进行进一步归类与细分。现有化妆品用胶原蛋白一般分为由动物组织提取的动物源胶原蛋白和利用重组DNA 技术提取的重组胶原蛋白。其中，动物胶原蛋白根据提取工艺和获得胶原蛋白的结构的不同，可分为动物胶原蛋白和水解胶原蛋白。重组胶原蛋白则是通过基因重组技术，将人体中天然胶原蛋白的全长或部分基因，通过转基因技术转移至基因工程改造的真核或原核细胞中，再通过发酵培养等手段表达纯化得到胶原蛋白。

动物胶原蛋白通常以牛、鱼等动物提取制备，具有来源广泛、提取成本相对较低的优点。然而，由于批次间的差异性、动物蛋白中的免疫原性、仅能够提取I 型胶原等问题，使得动物胶原蛋白的研究和推广受到局限。重组胶原蛋白具有模拟人类胶原序列、分子量可预先设计、免疫原性相对较低等特点，使其成为一种更具前景的工艺方式。

Part 3

外用胶原蛋白的皮肤学功效与作用机理

胶原蛋白功能多元，在护肤领域可起到诸多功效。

1. 胶原蛋白的保湿效果

角质层健康的水合状态与屏障功能、皮肤衰老、皮肤表面纹理、乃至皮肤敏感与否都有着极大的联系。年轻的皮肤中，胶原蛋白丰富，能够结合水分子并稳固细胞外基质的结构和机械特性。而在年老的皮肤中，胶原蛋白总量流失，且基质结构发生变化，因而难以结合水分子以帮助皮肤保有水分。通过在外用配方中引入胶原蛋白，能够提高皮肤水合程度，改善皮肤干燥状态。举例来说，在面霜中添加提取自海洋鱼类的胶原蛋白后，皮肤的水合程度和紧致度得以提升[5]。相比于不含胶原的对照组，富含胶原蛋白的面霜促进水合能力更强。此外，无论是短期（20 分钟） 还是中期（14 天），胶原蛋白组均表现出显著的保湿作用。胶原蛋白的保湿作用可能来源于两种机理：其一是大分子胶原蛋白通过成膜作用抑制水分流失，从而改善了皮肤的保水能力；其二是小分子胶原蛋白通过促进基质蛋白的合成，从而内源性增强了水合作用。

2. 胶原蛋白的抗氧化作用

外部环境如紫外光、蓝光、空气污染等都会引发自由基的产生。过量自由基攻击细胞膜、蛋白质和DNA 等，从而引起诸多皮肤应激问题。目前人们已经发现，胶原蛋白同样具有抗氧化效果。据报道，羊皮源水解胶原蛋白能够清除自由基，且随着水解程度越大、胶原蛋白肽分子量越低，其效果越强[6]。而在另一项研究中，同样发现鹿筋胶原水解产物具有透皮效果和抗氧化活性，还能促进 I 型胶原的分泌。通过酶法降低胶原蛋白分子量后，其抗氧化效果更为显著[7]。目前，对于胶原蛋白的确切抗氧化机制尚不明晰，推测是由于胶原蛋白肽的不同氨基酸结构通过氢原子转移机制或单电子转移机制来灭活自由基。

3. 胶原蛋白的屏障修护作用

皮肤屏障损伤会引起皮肤炎症，加速皮肤老化，甚至引发特应性皮炎、湿疹等皮肤疾病。研究表明，外用胶原蛋白能够改善皮肤屏障。一项研究考察了酵母重组胶原蛋白液体敷料对面部敏感性皮肤人群的作用[8]。在采用短波治疗仪治疗的同时增加胶原蛋白液体敷料，相较于只使用治疗仪的对照组，具有更为显著的屏障功能改善，面部皮肤油脂和水分评分也显著增高。而在另一项研究中[9]，在面部脂溢性皮炎中采用地奈德乳膏和类人胶原蛋白敷料联合治疗时，其治疗有效率相较于单用地奈德乳膏更高。

4. 膠原蛋白的抗衰作用

胶原蛋白在皮肤衰老过程中扮演重要角色。胶原蛋白随着年龄变化会逐步减少，且呈现先慢后快的加速过程[10]。在临床测试中，研究人员通过对左右侧眼周皮肤进行类人胶原蛋白原液导入治疗及蒸馏水导入对照，考察了类人胶原蛋白对人眼周皮肤皱纹的改善[11]。在两周的治疗中，类人胶原蛋白组眼周皮肤皱纹改善明显，且没有刺痛、红斑等副作用。此外，在另一些研究中则发现，水解胶原三肽不仅能够增加I 型胶原的表达，还能够改善皮肤糖化。

胶原蛋白的抗衰机制可以归因为多个方面。首先，胶原蛋白具有生物学效应，能够刺激成纤维细胞增殖、增加前胶原合成、上调多种胶原亚型基因表达、刺激胶原蛋白的分泌[12]；同时，通过抑制金属蛋白酶来减少细胞外基质中胶原蛋白的降解。再者，外用胶原蛋白如XVII 型胶原蛋白能够改善皮肤真表皮连接的结构连续性，并在一定程度上预防其在应激条件下的损伤。真表皮连接是皮肤衰老中的一项重要标志，其结构是否完整和连续与皮肤表型中的皱纹、紧致等有密切联系。综合来看，胶原蛋白具有抗衰潜力。

除上述保湿、抗氧化、修护、抗衰功效外，胶原蛋白在头发与头皮护理中同样也发挥了重要作用。胶原蛋白可以通过物理吸附与头发结合，使得其能耐漂洗处理；成膜后，胶原蛋白一方面减少水分的流失，一方面通过物理遮挡使头发更加明亮和光滑。而XVII 型胶原蛋白则具有减缓头发数量减少、增加局部毛发密度、提升头发直径等作用效果。通过靶向毛囊中干细胞生态位来改善脱发情况[13]。

Part 4

外用胶原蛋白所面临的挑战

胶原蛋白具有良好的皮肤学功效，然而到目前为止，胶原蛋白在皮肤外用时依然面临着局限和担忧。

首先，胶原蛋白种类繁多，其功效与来源、制备工艺等因素息息相关，目前难以进行横向的测试与对比。以重组胶原蛋白为例，还可细分为重组人胶原蛋白、重组人源化胶原蛋白、重组类胶原蛋白，其表达系统分为原核表达、真核表达，最终影响到成品原料的功效。而在动物源胶原蛋白中，不同提取来源、提取方式、后处理工艺下得到的胶原蛋白分子量、类型、结构也存在差异，导致最终功效的不同。

再者，皮肤外用胶原蛋白的渗透性众说纷纭。针对胶原蛋白的透皮测试，大多在体外进行，因而缺乏在人体上能够渗透的直接证明。近年来，有研究人员利用二次谐波结合双光子荧光成像方法对活体中胶原蛋白的渗透性进行了研究。研究发现，重组类人胶原蛋白可以通过毛孔和皮脂腺渗透进入表皮层，并能够抵达真皮层[14， 15]。然而，毛囊等组织属于皮肤附属器官，仅占整个皮肤表面积的1％以下，因此胶原蛋白的渗透效率依然有待进一步研究。

第三，胶原蛋白的功效验证多集中于小分子量胶原蛋肽，而缺乏大分子重组胶原蛋白的临床效果数据。在少量人体临床报告中，所采取的实验方法包括利用微针、导入等方式进行经皮递送，且受试人群多为皮肤屏障损伤人群或医美术后群体。而在护肤品的实际使用场景中，更需要考察含有胶原蛋白的护肤配方对于正常人群是否同样具有功效。因此，未来有必要在非皮损人群中开展更多大样本临床测试，验证胶原蛋白，尤其是分子量较高的重组胶原蛋白的护肤效果。

Part 5

胶原蛋白在美容护肤领域的展望

纵然在胶原蛋白研究领域，目前还存在诸多问题有待解决，但其在美容护肤领域的未来依然值得期待。

目前使用的胶原蛋白主要为I、III、XVII 型，未来更多亚型的胶原蛋白有望进一步丰富外用产品的成分选择。如IV型胶原蛋白是基底膜网状结构的主要组成成分，具有连接、支持、修复损伤组织，促进细胞迁移和生长等作用。随着越来越多胶原亚型的出现，在定制护肤产品时将有更大的自由度和可设计性。

作为重要的基质蛋白，胶原蛋白与其他基质成分可能存在复配协同作用。I 型胶原与纤维连接蛋白能够发生互作，对细胞外基质的完整性和提高细胞粘附特性起到重要作用[16]。而纤连蛋白与III 型胶原结合最强，使得二者能够形成很牢固的空间构象，从而来支持皮肤的结构与功能[17]。因此，进一步深入了解胶原蛋白与其他基质成分的互作，将促使人们针对皮肤问题给出更优的答案。

最后，医美项目在国内的渗透率越来越高，而胶原蛋白作为组织填充剂能够注射至面部组织内，既能起到填充和组织支持的作用，也能够促进自体胶原蛋白的分泌。 尤其是重组人源化胶原蛋白，由于低免疫原性、高人同源性，在注射后副作用小，极具潜力。

Part 6

结语

作为近年来最为热门的成分，胶原蛋白具有多元的皮肤学功效，起到保湿、修护、抗氧化、抗衰老等诸多作用。胶原蛋白家族种类繁多，可以分为纤维胶原、锚定胶原、跨膜胶原等多个类别，分布于表皮、真皮、基底膜等位置，并起到不同的生物学功能。目前，由于不同的合成工艺与来源，胶原蛋白原料五花八门，难以横向比较和选择。此外，对于大分子胶原蛋白渗透性的担忧、以及其体外功效验证的缺乏也让胶原蛋白的广泛使用受到了局限。然而，作为基质中的重要成分，胶原蛋白丰富的功效与日益普及的医美之结合，都让这一成分显示出光明的未来。

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