质子泵抑制剂对慢性肾脏病患者上消化道出血临床效果的Meta分析

王丽红，韩彬

川北医学院附属医院药剂科，四川南充 637000

慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）是一种继发于肾脏功能和结构改变的临床综合征，其特点是不可逆性和缓慢的进行性演变[1]；另一重要的方面是病理表现出较高的并发症和病死率，并发症包括肾性贫血、肾性骨病、心血管疾病及消化道疾病，其中上消化道出血是CKD患者主要的并发症之一。Sood P等[2]研究中提示CKD和终末期肾病并发上消化道出血患者的死亡风险更高，由于出血性休克而引起死亡，所以预防CKD患者上消化道出血是治疗的关键[3]。有研究显示，质子泵抑制剂能治疗慢性肾脏病患者上消化道出血，且预防使用能降低上消化道出血的发生率[4]。质子泵抑制剂主要通过抑制H+/K+-ATP酶减少胃酸分泌，从而达到抗溃疡的目的，临床上常作为预防性用药，预防应激性出血或溃疡[5]。为进一步探究质子泵抑制剂对CKD患者上消化道出血的有效性和安全性，本文对相关研究进行Meta分析，为临床工作与科学研究提供可靠的治疗方案与循证依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源和文献检索

全面检索已发表的关于预防使用质子泵抑制剂的慢性肾脏病患者的随机对照试验。检索时间均从建库至2023年3月，以“质子泵抑制剂”“慢性肾功能不全”“奥美拉唑”“慢性肾脏病”“泮托拉唑”“艾司奥美拉唑”“慢性肾功能衰竭”“终末期肾病”等为中文检索词，在中文数据库中进行检索，包括中国知网、万方数据知识服务平台、维普资讯中文期刊服务平台、中国生物医学数据库等。以“Proton Pump Inhibitors”“Inhibitors, Proton Pump”“Proton Pump Inhibitor”“Renal Insufficiency, Chronic”“Chronic Renal Insufficiencies”“Chronic Kidney Disease”等为英文检索词，在英文数据库中检索，包括PubMed、EMBase、Web of Science、the Cochrane Library等。此外在百度学术、谷歌学术上进行手工检索相关文献。PubMed数据库检索策略见表1，知网数据库检索策略见表2。

表2 知网数据库检索策略

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：本研究将纳入预防使用质子泵抑制剂的慢性肾脏病患者的随机对照试验或队列研究，不限定是否使用盲法。语言检索文献及关键内容为中文或英文。（2）研究对象：明确的诊断标准确诊的CKD患者，其他不限。（3）干预措施：治疗组预防使用质子泵抑制剂治疗，对照组未使用质子泵抑制剂或其他抑制胃酸分泌的药物。（4）结局指标：①上消化道出血发生率；②病死率；③胃液pH值；④血肌酐；⑤血尿素；⑥不良反应发生率。

1.2.2 排除标准 ①重复发表的论文（只纳入数据最完整的研究）；②发表文献的摘要或数据不完整，并且联系作者后无法获取完整数据的文章；③没有以上结局指标之一的文献。

1.3 文献筛选与数据提取

参考Cochrane评价手册提供的研究方法，并根据PRISMA流程，由两名研究者独立进行文献筛选工作。利用EndNote X9软件查重，两名研究者各自按照上述纳入和排除标准独立筛选和核对文献并相互核对，如有不同意见，请求第3名研究者进行协商并解决分歧。如文章有缺失的数据，则通过联系作者获取对本研究的重要信息。对符合纳入标准的文献根据详细情况，进行内容提取，包括：①基本信息：第一作者、发表年份、CKD诊断标准、患者人数，以及CKD患者的年龄、病程等基线特征；②治疗组与对照组干预措施及疗程；③结局指标；④随机对照试验中各项风险偏倚评估要素。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

由两名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险，采用Cochrane 5.1.0系统评价手册进行评估，对纳入研究的评价结果进行交叉核对，如有评价结果分歧，则请第3名研究者协商讨论。

1.5 荟萃分析的统计分析和数据合成

采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。对于连续型变量，如果测量指标的工具和单位相同时，使用加权均数差（Weighted Mean Difference, WMD）进行分析；各项研究间若测量单位不一致，则先转化为国际单位，再使用WMD进行分析；若单位无法统一或测量工具不同时，则使用标准化均数差（Standardized Mean Difference, SMD）进行分析。二分类变量采用相对危险度（Relative Risk, RR）进行分析。

2 结果

2.1 对纳入文献的描述

初检获得相关文献287篇，获得198篇有效文献。阅读题目和摘要初筛后剩余63篇，对63篇文献进行全文阅读，排除54篇，最终纳入9篇文献[6-14]。文献筛选流程及结果见图1，纳入研究的基本特征见表3。

图1 文献筛选流程及结果

表3 纳入研究的基本特征

2.2 风险偏倚评估

对纳入的9篇文献进行质量评价，所有研究都提及了采用随机的方法，但只有6篇[6,9-10,12-14]提及具体采用随机数字化的方法；均未提及盲法的使用，其他文章均评价为不清楚；在分配隐藏、不完整的结局指标、选择性报告及其他偏倚方面，所有研究均被评价为低偏倚风险。偏倚风险评价结果见图2。

图2 偏倚风险评估汇总图

2.3 结局指标测量

2.3.1 上消化道出血率 9项研究[6-14]报告了上消化道出血率，包含1 530例患者，异质性检验结果显示，差异无统计学意义（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示，RR=0.18，95%CI=（0.1，0.3），差异有统计学意义（P＜0.000 01）。见图3。

图3 治疗组与对照组上消化道出血率比较的Meta分析

2.3.2 病死率 3项研究[7,9-10]报告了病死率，包含225例患者，异质性检验结果显示，差异无统计学意义（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示RR=0.12，95%CI=（0.02,0.63），差异有统计学意义（P=0.01），见图4。

图4 治疗组与对照组病死率比较的Meta分析

2.3.3 胃液pH值 4项研究[6,8-10]报告了胃液pH值，包含298例患者，异质性检验结果显示，差异有统计学意义（P＜0.000 01，I2=99%），采用随机效应模型进行合并分析，Meta分析结果显示MD=2.00，95%CI=（-0.41, 4.40），差异无统计学意义（P=0.10），见图5。根据治疗组给药方式的不同分为静滴给药组和口服给药组进行亚组分析，结果显示，静滴给药亚组同质性较好（P=0.47，I2=0%），治疗组较对照组胃液pH值更高[MD=1.46，95%CI=（1.05, 0.86），P＜0.000 01]；口服给药组异质性较大（P＜0.000 01，I2=100%），治疗组较对照组胃液pH值更高[MD=2.52，95%CI=（-2.13, 7.18），P=0.29]，亚组合并分析，差异无统计学意义（P＞0.05）。见图6。

图5 治疗组与对照组胃液pH值比较的Meta分析

图6 治疗组与对照组胃液pH值亚组的Meta分析

2.3.4 血肌酐、血尿素 1项研究[6]报告了血肌酐和血尿素，经过药物治疗后，观察组血肌酐、血尿素明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.3.5 不良反应发生率 2项研究[8-9]报告了预防使用质子泵抑制剂的不良反应，其中黄文硕等[8]的研究中报告未发生不良反应，楼燕娟[9]的研究中两组患者均出现恶心呕吐、贫血及腹泻等不良反应。

2.4 敏感性分析

采用逐一剔除法对以上指标进行敏感性分析，逐一排除纳入研究后观察效应量和P值改变，结局指标的效应量未发生显著变化。

2.5 发表偏倚

纳入9篇研究中，通过Egger′s test及Begg′s test进行发表偏倚检测，提示不存在发表偏倚（Egger′s testP=0.096，Begg′s testP=0.466）。

3 讨论

在CKD患者中，胃肠道出血是一种常见的并发症[15]，这些患者的上消化道出血占上消化道总出血患者的7.8%～12.2%[16]。一些报道表明，CKD患者消化性溃疡的患病率高于一般人群，因为肾脏功能障碍造成的许多系统生理病理性疾病比单独的泌尿问题要复杂得多[17]。慢性肾病患者上消化道出血的风险随着肾脏疾病引起的止血障碍的增加而增加。由于血小板功能障碍伴随黏附和聚集改变或血小板凝血因子水平低，以及CKD患者特有的血管通透性和脆性增加，所以发生大出血的风险很高[18]。因此对于慢性肾脏病患者上消化道出血的预防极其关键，近年来有研究显示，质子泵抑制剂的预防使用能降低慢性肾脏病患者的上消化道出血率[10]。

胃酸通过两种机制抑制消化性溃疡出血的停止：①抑制凝块形成和促进凝块溶解；②持续的组织损伤。旨在抑制胃酸分泌的药物治疗会增加胃的pH值，促进凝块形成，稳定凝块，并可能加速病变的愈合[19]。胃酸由胃黏膜壁细胞分泌，其分泌过程受到神经和激素的调节。当食物进入胃部时，会刺激胃黏膜上的感受器，引起神经反射，从而促进壁细胞的分泌。同时，胃部产生的激素也会对壁细胞的分泌产生影响，如胃泌素和胆囊收缩素等[20]。当其激活时能将H+从壁细胞运转到胃腔中，然后与Cl-结合成胃酸，同时将K+从胃腔中运转到壁细胞内进行H+-K+交换，质子泵抑制剂通过抑制H+、K+-ATP就能抑制胃酸形成的最后环节使胃酸分泌减少从而发挥治疗作用[21]。

本文通过荟萃分析了9个预防使用质子泵抑制剂的慢性肾脏病患者的随机对照试验或队列研究（共1 530例患者），质子泵抑制剂的预防使用能降低慢性肾脏病患者的上消化道出血率及病死率。在胃液pH值改变上，治疗组患者胃液pH值水平显著高于对照组，提示预防使用质子泵抑制剂具有明显的抑酸效果。纳入文献中仅有1篇研究报告了血尿酸和血肌酐水平，所以质子泵抑制剂对于CKD患者的血尿酸和血肌酐的影响还不明确，需要更多的研究证明。在不良反应方面，根据报告不良反应的研究提示预防使用质子泵抑制药的CKD患者未发生与药物相关的不良反应。

本研究存在一定的局限性，纳入的研究间使用的质子泵抑制剂的种类不同，以及患者病情程度不同，可能存在一定的临床异质性。此外患者的接受治疗时间也有所差异，可能会对结果造成一定影响。由于语言能力的限制，只搜索英文和中文文献，可能会忽略其他语言的研究或报告。

综上所述，研究结果表明预防使用质子泵抑制剂对于CKD患者能明显降低上消化道出血率及病死率，且具有抑酸效果，无明显的不良反应。由于纳入研究的质量和数量有限，Meta分析的结局指标经GRADE分级系统评定后均显示为低级，因此今后还需做大样本、多中心的高质量的随机对照试验进一步研究，提供更加科学、客观、真实的证据以为临床所应用。