血清D-二聚体、PAF-AH在皮肤血管炎辅助诊断和疗效评判中的作用*

罗文娟,王 刚

(青海大学附属医院皮肤科,西宁 810012)

皮肤血管炎(cutaneous vasculitis,CV)是指血管及其周围的炎症及坏死引起的炎症反应性疾病,CV临床表现多样,组织病理分型复杂,常有免疫机制紊乱,血管内皮细胞肿胀,免疫球蛋白、补体沉积,炎症细胞浸润等[1]。部分患者病程具有自限性,亦有部分患者病情反复发作,严重影响生活。目前CV的发病机制尚不明确,临床上时常出现诊治困难。已有研究发现,炎症是CV发病过程中的一个重要环节[2-3]。CV患者血管壁或管周炎性细胞、免疫球蛋白及补体等聚集、浸润,使血液容易出现高凝状态,血小板功能增强、聚集,血管痉挛等,从而激活凝血系统、纤溶系统[4]。D-二聚体是交联纤维蛋白在纤溶酶的作用下水解产生的特异性降解产物,是继发性纤溶亢进的标识物。已有研究发现过敏性紫癜患者可检测到D-二聚体水平升高[5-7],但目前较少研究涉及其他类型CV患者的D-二聚体水平变化。血小板活化因子(platelet activating factor,PAF)是一种高活性的内源性炎症因子,在炎症性血管性疾病的发病机制中有着非常重要的病理生理作用。血小板活化因子乙酰水解酶(platelet activating factor-acetylhydrolase,PAF-AH)属于PAF的拮抗剂,其活性降低与多种炎症性疾病有关[8],近年PAF-AH与CV的关系开始引起关注。本研究旨在探讨CV患者D-二聚体、PAF-AH在治疗过程中的变化情况及其辅助诊断和疗效评判价值,以期为CV的诊治提供依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年2月至2023年2月本院收治的84例CV患者作为观察组。纳入标准:(1)符合《皮肤性病学》(第9版)关于CV诊断标准[9];(2)年龄≥18岁;(3)常住西宁地区;(4)纳入研究前1周内未使用抗组胺药,1个月内未使用糖皮质激素及其他免疫抑制剂类药物;(5)对本研究知情同意,依从性良好,配合相关检查与治疗。排除标准:(1)合并严重肝肾功能异常;(2)合并严重感染、创伤、弥漫性血管内凝血等;(3)合并精神障碍性疾病;(4)妊娠、哺乳期及月经期女性。观察组中变应性CV 31例,过敏性紫癜32例,结节性CV 21例。选取同期本院体检的50例健康人作为对照组。两组一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性,见表1。本研究已获医院伦理委员会批准。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

1.2.1筛选患者

记录年龄、常年居住地、发病前诱因、临床表现、系统受累情况、一般健康状况及服药情况,由两位病理学诊断医师对病理切片进行复审排除诊断不明确病例。

1.2.2实验室指标

所有研究对象入组第2天采集空腹静脉血4 mL,采用免疫比浊法测定D-二聚体水平,采用Biotek酶标仪及Biovision PAF-AH活性检测试剂盒检测PAF-AF水平,检测严格按试剂盒说明书操作。

1.2.3治疗方案

31例变应性CV患者治疗方案:外用抗酸莫米松乳膏(国药准字H20050610,浙江仙琚制药股份有限公司);皮肤损伤伴感染者加用莫匹罗星软膏(国药准字H109930064,中美天津史克制药有限公司),口服氯雷他定片(国药准字H10970410,拜耳医药上海有限公司)10 mg/d,静脉滴注维生素C注射液(国药准字H41020284,天方药业有限公司)0.25 g/d;皮肤损伤面积较大、血疱较多者加用口服泼尼松(国药准字H33021207,浙江仙琚制药公司)0.5 mg/kg每日1次。32例过敏性紫癜用药方案:外用抗酸莫米松乳膏,口服复方芦丁(国药准字H33020586,宁波大红鹰药业公司)2片每日3次,维生素C片(国药准字H32020972,帝斯曼江山制药公司)1片每日3次,氯雷他定片10 mg/d;皮肤损伤面积广泛或伴有关节症状者同时口服泼尼松0.5 mg/kg每日1次,伴有腹部症状者静脉滴注西咪替丁0.2 g/d,伴有腹部症状或肾脏受累患者,结合患者病情口服泼尼松0.5～1.5 mg/kg。21例结节性血管炎用药方案:外用抗酸莫米松乳膏,疼痛明显者口服双氯芬酸钠双释放肠溶胶囊75 mg/d,同时口服泼尼松0.5 mg/kg每日1次。

1.2.4效果评价

所有患者均治疗6周后评估疗效,评价标准:(1)痊愈:皮肤损伤完全消失,生化指标正常;(2)显效:皮肤损伤消退≥60%,生化指标正常;(3)有效:皮肤损伤消退达到原来的20%～<60%,生化指标部分正常;(4)无效:未达到上述标准。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 两组D-二聚体、PAF-AH水平比较

与对照组比较,观察组及变应性CV、过敏性紫癜、结节性CV患者D-二聚体水平更高,PAF-AH水平更低,差异有统计学意义(P<0.05),不同类型CV患者D-二聚体、PAF-AH水平比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 两组D-二聚体、PAF-AH水平比较

2.2 D-二聚体、PAF-AH诊断CV的ROC曲线分析

D-二聚体、PAF-AH诊断CV的AUC值比较,差异无统计学意义(P>0.05),见表3、图1。

图1 D-二聚体、PAF-AH诊断CV的ROC曲线分析

表3 D-二聚体、PAF-AH诊断CV的ROC曲线分析

2.3 治疗效果

观察组治疗2周后痊愈11例(13.10%),显效23例(27.38%),有效27例(29.76%),无效23例(27.38%),临床有效率为72.62%。

2.4 观察组治疗前后D-二聚体、PAF-AH水平比较

与治疗前比较,治疗后观察组D-二聚体水平降低,PAF-AH水平升高,差异有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 观察组治疗前后D-二聚体、PAF-AH水平比较

2.5 不同疗效患者D-二聚体、PAF-AH比较

与无效患者比较,痊愈、显效、有效患者D-二聚体水平更低,PAF-AH水平更高,差异有统计学意义(P<0.05),见表5。

表5 不同疗效患者D-二聚体、PAF-AH比较

2.6 D-二聚体、PAF-AH评估疗效的ROC曲线分析

D-二聚体、PAF-AH评估疗效的AUC值为0.785、0.718(P<0.05),见表6、图2。

图2 D-二聚体、PAF-AH评估疗效的ROC曲线

表6 D-二聚体、PAF-AH评估疗效的诊断效能

3 讨 论

CV是在皮肤血管发生的一组炎症反应性病变。该病分类复杂,临床表现各异,变应性CV主要侵犯真皮毛细血管及小静脉,由循环免疫复合物所介导,其典型病理变化是白细胞碎裂性血管壁炎症,可见血管内皮肿胀、闭塞、纤维蛋白、炎性物质渗出与浸润,并伴有红细胞外渗。结节性血管炎的病变损伤与结节性红斑较为相似,但对机体的损害更大,可出现组织坏死、萎缩等,且病程更长。过敏性紫癜是一种侵犯皮肤和其他器官细小动脉和毛细血管的过敏性血管炎,表现为毛细血管脆性、通透性升高,皮肤、关节甚至肠道及肾脏出现血管出血、坏死。不同类型CV的共同特征是伴有免疫机制紊乱,出现免疫因子、补体沉积,炎症介质浸润等。该病发病机制尚未明确,诊断与治疗较为棘手。探寻相关生化指标的变化,可能为临床诊疗提供新的思路。

D-二聚体是纤维蛋白在纤溶酶介导下合成的一组含有D-二聚体结构的异质性分子,其水平异常升高表明循环系统高凝状态及出现继发性纤溶亢进[10-11]。临床中多种疾病在发生、发展过程中,均可能出现凝血、纤溶系统激活,纤维蛋白被纤溶酶水解,产生大量D-二聚体。由于D-二聚体的敏感性高,目前其研究已拓展至多个领域,如用于心脑血管病、肾脏病的病情评估与治疗监测等[12-15]。已有研究报道,D-二聚体水平变化与荨麻疹[16]、系统性红斑狼疮[17]等多种皮肤病变有关。黄云秀等[18]研究指出,系统性红斑狼疮患者D-二聚体水平升高者占70%左右,且与疾病活动指数密切相关,D-二聚体水平越高,伴有脏器损伤风险越大。陈妮妮等[19]研究报道,儿童过敏性紫癜患者D-二聚体阳性率约为50%,伴有器官损伤者D-二聚体阳性率接近90%。本研究结果显示,CV患者D-二聚体水平高于健康对照组,且变应性CV、过敏性紫癜、结节性CV患者的D-二聚体水平高于对照组(P<0.05)。分析其原因可能在于:CV患者血管内皮细胞结构受损或功能异常,激活了凝血、纤溶系统,从而导致D-二聚体水平升高。经治疗后D-二聚体水平降低,且痊愈、显效、有效患者D-二聚体水平低于无效患者,PAF-AH水平高于无效患者(P<0.05)。ROC曲线分析显示,D-二聚体诊断CV及评估疗效的AUC值为0.754、0.785,提示D-二聚体水平,可为CV的辅助诊断及判断病情转归提供参考。

PAF是一种具有泛活性的磷脂,可强效刺激炎症发生,参与多种炎症性疾病的发病过程。PAF-AH归属磷脂酶A2家族,能够特异性分解PAF甘油骨架的sn-2位乙酰基,使PAF丧失生理活性[20]。已有研究表明,PAF-AH通过影响PAF的分泌及降解过程,对于维持机体中PAF的生理平衡起着关键作用[21],因此PAF-AH活性可作为反映体内PAF水平的指标。PAF-AH的活性降低与包括系统性红斑狼疮、过敏性紫癜等在内的多种炎症性、过敏性疾病密切相关[22-23]。本研究结果显示,变应性CV、过敏性紫癜、结节性CV患者的PAF-AH水平低于对照组(P<0.05),治疗后观察组水平升高,且痊愈、显效、有效患者的PAF-AH水平更高,ROC曲线分析显示采用PAF-AH水平预测CV发病及评估CV疗效的AUC值为0.712、0.718,具有较高效能。推测其原因是:PAF-AH水平降低可能导致机体中PAF水平升高,从而引起炎症反应加重,而炎症反应是CV发病机制的关键环节之一,炎症反应的加重可促进CV的发生,并影响CV治疗后的病情转归。

目前已有研究探讨抗凝治疗对于过敏性紫癜的临床意义[24-25]。有研究显示,过敏性紫癜应用低分子肝素钙抗凝治疗能够更快缓解症状,治疗后患者D-二聚体水平更低,皮疹症状、紫癜性肾炎发生率更低[26],但关于抗凝治疗及D-二聚体、PAF-AH变化在其他类型CV中应用价值的研究较少。本研究中,31例变应性CV患者采用外用药+氯雷他定片+维生素C+泼尼松的药物方案,32例过敏性紫癜采用外用药+复方芦丁片+维生素C+氯雷他定片+泼尼松(伴有腹部症状者加用西咪替丁),21例结节性CV患者服用外用药+双氯芬酸钠+泼尼松。84例患者治疗2周后的有效率为72.62%,治疗后D-二聚体水平降低,提示D-二聚体可能会影响CV的发病及疾病严重程度。因此,适当应用抗凝药物可降低D-二聚体水平,通过阻断血小板聚集于血管壁,有助于减轻血管内皮细胞损伤,防止血栓形成,改善血液流通,减少免疫复合物沉积,可在一定程度上发挥治疗作用,提示抗血小板聚集与抑制炎症反应是干预CV的重要途径。此外,目前国外临床上已有应用PAF拮抗剂成功治疗CV的报道[27],通过干预调节PAF-AH活性水平,降低PAF水平,可能为治疗难治性CV提供新的思路。

综上所述,CV患者存在D-二聚体升高,PAF-AH降低,此两项指标可作为CV辅助诊断、病情转归的参考依据。但本研究样本量较小,且所有研究对象均来自西宁地区,因此研究结论可能存在偏倚。此外,本研究未能对不同类型CV患者治疗过程的各项指标的动态变化进行跟踪观察,亟待今后开展深入研究。