髋关节置换术后慢性疼痛危险因素及术前血清MMP-9、Galectin-3的预测价值

赵克锋,王大伟,潘 洪,赵志芳

解放军联勤保障部队第九O三医院骨一科,杭州 310000

人工髋关节置换术是治疗髋关节骨折的有效手段,指将人工假体利用骨水泥和螺丝钉固定在正常的骨质上,代替病变的关节,从而恢复髋关节功能[1]。但是部分患者术后仍存在持续疼痛的现象,疼痛时间超过3个月即可发展为术后慢性疼痛(chronic post-surgical pain,CPSP)[2]。CPSP如若缓解不及时,则会降低患者对术后康复训练的积极性,导致疾病迁延不愈,增加再次入院治疗的风险[3]。因此,早期识别髋关节置换术后CPSP的高危人群,可为临床防治工作提供科学指导。基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9,MMP-9)是一种胶原蛋白水解酶,具有调控细胞凋亡、炎症反应、免疫应答等多种生物学功能[4]。既往证据表明,MMP-9在神经病理性疼痛和慢性炎症疼痛的发生和维持过程中起着重要的作用[5]。半乳糖凝集素-3(galectin-3)是半乳糖凝集素家族的成员之一,可与β半乳糖苷结合后调控机体多种生物学过程,被认为是心脑血管疾病的重要标记物[6-7],其是否与CPSP有关尚不清楚。鉴于目前临床少有研究报道血清MMP-9、Galectin-3与髋关节置换术后CPSP的关系,本文前瞻性研究2021年3月—2023年3月于解放军联勤保障部队第903医院骨科行髋关节置换术的髋关节骨折患者116例,主要对髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP的危险因素进行分析,并探讨术前血清MMP-9、Galectin-3对患者髋关节置换术后CPSP的预测价值。

临床资料

1 一般资料

纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)经影像学检查确诊为髋关节骨折,均具有人工髋关节置换术的指征。排除标准:(1)合并恶性肿瘤、脏器功能障碍、严重感染;(2)对镇痛药物过敏或成瘾;(3)合并精神疾病或认知功能障碍;(4)中途失访及退出本次研究。本组行髋关节置换术的髋关节骨折患者116例,男性65例,女性51例;年龄18～80岁,平均59.1岁;BMI 18.27～30.43 kg/m2,平均24.76 kg/m2;道路交通伤68例,高处坠落伤19例,摔伤29例;骨折部位:右侧67例,左侧49例。本研究已通过笔者医院医学伦理委员会批准(2021035)。

2 方法

2.1资料收集 根据住院病历收集患者的临床资料,包括性别、年龄、文化程度、BMI、吸烟史、饮酒史、高血压史、糖尿病史、Garden分型、术前ASA分级、术中出血量、手术时间、手术类型、术前和术后4个月VAS、术后即刻自控镇痛方式、术后实验室参数(CRP、WBC)等。

2.2血清指标检测 采集患者术前、术后4个月的空腹静脉血样标本4 mL,3 500 r/min离心10 min后,分离上层血清,并置于-80 ℃冰箱内保存待检,采用酶联免疫吸附法检测血清MMP-9、Galectin-3水平。MMP-9试剂盒购于天津肽链生物科技有限公司,Galectin-3试剂盒购于上海森兴研生物科技有限公司,仪器和试剂盒使用方法参考说明书。

2.3CPSP判定及分组 CPSP符合国际疼痛学会制定的相关诊断标准[8]:手术3个月后仍存在持续疼痛或疼痛程度加重;排除其他原因引起的疼痛,包括恶性肿瘤、慢性感染等。术后连续随访4个月,根据是否发生CPSP分为CPSP组(27例)和非CPSP组(89例)。

3 统计学分析

结 果

1 髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP发生情况及单因素分析

连续随访4个月后,本组116例髋关节骨折患者髋关节置换术后共有27例发生CPSP,发生率为23.3%(27/116,95%CI:19.56%～27.49%)。CPSP组年龄≥60岁占比、糖尿病史占比、Garden分型为移位性骨折占比、术中出血量、手术时间、术前VAS≥3分占比、CRP、WBC、术后4个月VAS多于非CPSP组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP的单因素分析

2 髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP的多因素Logistic逐步回归分析

本研究将髋关节骨折患者髋关节置换术后是否发生CPSP作为因变量(否=0;是=1),将单因素分析有意义的变量作为自变量进行多因素Logistic逐步回归分析(α入=0.05、α出=0.10),结果显示,有糖尿病史、手术时间≥2.8 h、术前VAS≥3分、术后CRP≥33.9 mg/L是髋关节骨折患者髋关节置换术后发生CPSP的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP的多因素Logistic逐步回归分析

3 两组患者血清MMP-9、Galectin-3水平比较

术前CPSP组血清MMP-9、Galectin-3水平高于非CPSP组(P<0.05);术后4个月非CPSP组血清MMP-9、Galectin-3水平较术前降低,术后4个月CPSP组血清MMP-9、Galectin-3水平较术前升高,且术后4个月CPSP组血清MMP-9、Galectin-3水平高于非CPSP组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者血清MMP-9、Galectin-3水平比较

表4 术前血清MMP-9、Galectin-3对髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP的预测价值

4 术前血清MMP-9、Galectin-3对髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP的预测价值

术前血清MMP-9、Galectin-3预测髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP的曲线下面积(AUC)分别为0.851、0.748,两项指标联合预测的AUC为0.903。见表4、图1。

Galectin-3:半乳糖凝集素-3; MMP-9:基质金属蛋白酶-9

讨 论

目前临床关于髋关节置换术后CPSP的研究尚处于探索阶段,而早期识别患者术后发生CPSP的高危人群是临床防治的关键环节。本研究中髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP的检出率为23.3%,略高于李娜[8]研究结果,可能与样本来源和样本量不同有关。本研究影响因素分析发现,有糖尿病史、手术时间长、术前VAS≥3分、术后CRP水平高是髋关节骨折患者髋关节置换术后的独立危险因素(P<0.05)。分析原因:合并糖尿病的患者血糖长期处于较高水平,不仅可刺激多种炎症介质的生成,引起疼痛感受器敏感化,还可以抑制阿片类药物与其受体结合,影响镇痛效果,进而导致患者术后发生持续疼痛[9-10]。手术时间越长患者遭受的手术创伤越严重,可使外周伤害性感受器发生敏感化,刺激多种疼痛介质生成,进而降低个体疼痛阈值,增加CPSP的发生风险[11-12]。术前VAS越高说明患者疼痛越严重,传入中枢神经的疼痛刺激越多,而长时间的疼痛刺激会引起痛觉感受器和中枢神经元发生敏感化,导致个体的疼痛阈值下调,故发生CPSP的风险更高[13]。术后CRP水平越高说明患者体内的炎症反应越严重,而术后长期慢性炎症可损害脊髓背角神经元功能,引起钙离子通路异常开放,大量兴奋性神经递质被释放入血,从而放大疼痛信号的传递,诱发CPSP[14]。因此,在临床实践工作中,医务工作者应该重视患者围术期间的疼痛管理工作,早期识别CPSP的高危人群,并由骨科牵头积极组织疼痛科、心理科等多个科室共同参与疼痛干预方案的制定,进而降低髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP的发生率,促进患者术后早期康复,提高生活质量。

MMP-9是锌依赖性内蛋白酶家族的重要成员之一,主要由单核-巨噬细胞分泌,在中枢神经系统分布较广,可通过调控神经炎症、神经元细胞活化等过程参与疼痛的发生与维持过程[15]。Gu等[16]研究发现MMP-9在小鼠局部损伤组织中表达上调,可通过激活p38/IL-1β信号通路,释放大量炎症介质,导致疼痛敏化。Yang等[17]构建了骨癌症疼痛大鼠模型,发现下调脊髓组织中MMP9表达可使PI3K/AKT信号通路的活性降低,进而减轻疼痛感。本研究发现,术前、术后4个月CPSP组血清MMP-9水平均高于非CPSP组(P<0.05)。提示血清MMP-9异常升高与髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP有关。原因是,高水平MMP-9可与神经元N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)受体相互作用,增强感觉神经元的兴奋性,从而使中枢敏感化增强;同时可刺激炎症因子的释放,加重神经炎症,导致患者的疼痛阈值下调,进而产生慢性疼痛。

Galectin-3的基因定位于人14号染色体,在肝脏、脑、心脏等人体组织器官中均有表达,可参与机体的组织损伤与修复、炎症反应、细胞凋亡等过程[18]。本研究发现,术前、术后4个月CPSP组血清Galectin-3水平均高于非CPSP组(P<0.05)。提示血清Galectin-3异常升高可能与髋关节置换术患者CPSP有关。分析原因:Galectin-3被认为是炎症反应的启动因子,高水平Galectin-3可促使巨噬细胞活化,释放大量的IL-6、TNF-α等炎症因子,进而导致机体的炎症反应程度加重[19]。而过度炎症可使促炎性神经肽释放增多,导致中枢神经重塑,进而诱发CPSP[20]。故推测Galectin-3与髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP之间存在关联,但是具体机制还需进一步研究。本研究ROC曲线分析发现,血清MMP-9、Galectin-3预测髋关节置换术患者CPSP的AUC分别为0.851、0.748,两项指标联合预测的AUC为0.903。提示血清MMP-9、Galectin-3可作为预测髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP的生物学标记物,且两者联合检测可提高预测准确性。然而目前临床检测MMP-9、Galectin-3的流程非常复杂,检测费用高,暂时无法作为大规模筛查的手段,且容易受到炎症、药物治疗或生理状态变化的影响,有误诊或漏诊的风险。

综上所述,髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP与其糖尿病史、手术时间、术前VAS、术后CRP水平有关。血清MMP-9、Galectin-3对髋关节骨折患者髋关节置换术后CPSP具有一定的预测价值,可作为潜在的预测标记物。本研究纳入样本量不足,样本来自单中心,可能存在选择偏倚;限于时间及经费的原因,未收集多个时间点血清数据。因此,未来可以设计大样本、多中心的研究,进一步探讨多个时间点血清MMP-9、Galectin-3水平在髋关节骨折术后CPSP中的临床意义。

作者贡献声明：赵克锋:研究设计、论文撰写;王大伟:病例收集、资料整理;潘洪:病例收集、研究实施;赵志芳:统计学分析、论文修改