芪苈强心胶囊降低慢性心力衰竭急性失代偿患者发生利尿剂抵抗风险的回顾性研究

冯超 蒋汉涛 樊官伟 李澜 冯津萍

基金項目：国家自然科学基金资助项目（82204885）；天津市科技计划项目（21JCZDJC00600）；天津市重点学科建设项目

（TJYXZDXK-055B）；天津市卫生健康科技项目（ZC20011）

引用本文：冯超，蒋汉涛，樊官伟，等. 芪苈强心胶囊降低慢性心力衰竭急性失代偿患者发生利尿剂抵抗风险的回顾性研究［J］. 中国全科医学，2024，27（21）：2578-2585. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0585. ［www.chinagp.net］

FENG C，JIANG H T，FAN G W，et al. Retrospective study on the efficacy of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang in reducing the risk of diuretic resistance in patients with acute decompensated chronic heart failure［J］. Chinese General Practice，2024，27（21）：2578-2585.

? Editorial Office of Chinese General Practice. This is an open access article under the CC BY-NC-ND 4.0 license.

【摘要】 背景 利尿剂抵抗与心力衰竭（HF）患者的病死率增加有关。芪苈强心胶囊是用于治疗HF的中药。目前缺乏其在改善利尿剂抵抗方面作用的临床证据。目的 探讨芪苈强心胶囊能否降低慢性HF急性失代偿（ADCHF）患者发生利尿剂抵抗的风险并改善其预后。方法 纳入2018年1月—2022年6月在天津大学胸科医院CICU病区住院治疗的HF患者374例为研究对象，根据是否发生利尿剂抵抗将患者分为利尿剂抵抗组（118例）和非利尿剂抵抗组（256例）。收集患者的一般资料和实验室检查结果等。对患者随访12个月，观察因心血管事件再住院或全因死亡情况。绘制各组患者的Kaplan-Meyer生存曲线，生存曲线比较采用Log-rank检验。采用多因素Logistic回归分析探究患者发生利尿剂抵抗风险的影响因素。采用多因素Cox回归分析探究ADCHF患者发生终点事件的影响因素。结果 利尿剂抵抗组年龄、体质量、N末端前体脑利钠肽（NT-proBNP）、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、国际标准化比值（INR）高于非利尿剂抵抗组，24 h液体摄入量、估算肾小球滤过率（eGFR）、淋巴细胞绝对值、芪苈强心胶囊使用率低于非利尿剂抵抗组。多因素Logistic回归分析结果显示，使用芪苈强心胶囊（OR=0.363，95%CI=0.186～0.708，P=0.003）、

24 h液体摄入量升高（OR=0.286，95%CI=0.177～0.461，P<0.001）是ADCHF患者发生利尿剂抵抗风险的保护因素。体质量增加（OR=1.064，95%CI=1.040～1.088，P<0.001）、血尿酸增高（OR=1.002，95%CI=1.000～1.004，P=0.027）是患者发生利尿剂抵抗风险的危险因素。Log-rank检验结果显示，利尿剂抵抗组无终点事件平均生存时间短于非利尿剂抵抗组（χ2=11.866，P=0.001）；未使用芪苈强心胶囊患者无终点事件平均生存时间短于使用芪苈强心胶囊患者（χ2=6.502，P=0.011）。多因素Cox回归分析结果显示，使用芪苈强心胶囊（HR=0.536，95%CI=0.308～0.933，P=0.027）和使用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂/血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体阻滞剂（HR=0.435，95%CI=0.229～0.826，P=0.011）是患者发生终点事件的保护因素，总胆红素升高（HR=1.019，95%CI=1.008～1.030，P=0.001）、总胆汁酸升高（HR=1.029，95%CI=1.002～1.058，P=0.036）是患者发生终点事件的危险因素。结论 在常规抗HF治疗的基础上使用芪苈强心胶囊可以降低ADCHF患者发生利尿剂抵抗的风险，同时降低这类患者1年内因心血管事件再住院或全因死亡的风险。

【关键词】 心力衰竭；利尿剂抵抗；芪苈强心胶囊；回顾性研究

【中图分类号】 R 541.62 【文献标识码】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0585

Retrospective Study on the Efficacy of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang in Reducing the Risk of Diuretic Resistance in Patients with Acute Decompensated Chronic Heart Failure

FENG Chao1，2，JIANG Hantao1，FAN Guanwei3，LI Lan3*，FENG Jinping1，2*

1.Department of Cardiology，Chest Hospital，Tianjin University，Tianjin 300222，China

2.Tianjin Key Laboratory of Cardiovascular Emergency and Critical Care，Tianjin Municipal Science and Technology Bureau，Tianjin 300222，China

3.Key Laboratory of Pharmacology of Traditional Chinese Medical Formulae，Ministry of Education，Tianjin University of Traditional Chinese Medicine，Tianjin 301617，China

*Corresponding authors：LI Lan，Research assistant；E-mail：lilan_0813@163.com

FENG Jinping，Chief physician；E-mail：chlfjp@sina.com

【Abstract】 Background Diuretic resistance is associated with increased mortality in patients with heart failure（HF）. Qi Li Qiang Xin Jiao Nang，a Traditional Chinese Medicine，are used in the treatment of HF. However，clinical evidence of their effectiveness in improving diuretic resistance is lacking. Objective To investigate whether Qi Li Qiang Xin Jiao Nang can reduce the risk of diuretic resistance and improve prognosis in patients with acute decompensated chronic heart failure（ADCHF）. MethodsThis study included 374 HF patients treated in the CICU ward of Tianjin University Chest Hospital from January 2018 to June 2022. Patients were divided into diuretic resistance（118 patients）and non-diuretic resistance groups（256 patients）based on the occurrence of diuretic resistance. Patient data and laboratory results were collected. A 12-month follow-up was conducted to observe rehospitalization due to cardiovascular events or all-cause mortality. Kaplan-Meyer survival curves were plotted for each group，and the Log-rank test was used for comparison. Multivariate Logistic regression analysis was performed to explore factors influencing diuretic resistance. Multivariable Cox regression analysis was used to explore factors affecting the occurrence of endpoint events in ADCHF patients. Results The diuretic resistance group showed higher age，body mass，NT-proBNP，blood urea nitrogen，creatinine，uric acid，and international normalized ratio（INR）but lower 24-hour fluid intake，estimated glomerular filtration rate（eGFR），lymphocyte count，and usage of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang . Multivariate Logistic regression analysis indicated that the use of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang （OR=0.363，95%CI=0.186-0.708，P=0.003）and increased 24-hour fluid intake（OR=0.286，95%CI=0.177-0.461，P<0.001）were protective factors against diuretic resistance in ADCHF patients. Increased body mass（OR=1.064，95%CI=1.040-1.088，P<0.001）and elevated uric acid

（OR=1.002，95%CI=1.000-1.004，P=0.027）were risk factors. Log-rank test results showed that the average survival time without endpoint events was shorter in the diuretic resistance group（χ2=11.866，P=0.001）and in patients not using Qi Li Qiang Xin Jiao Nang （χ2=6.502，P=0.011）. Multivariable Cox regression analysis revealed that the use of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang （HR=0.536，95%CI=0.308-0.933，P=0.027）and angiotensin receptor enkephalase inhibitors/angiotensin converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers（HR=0.435，95%CI=0.229-0.826，P=0.011）were protective factors against endpoint events，while increased total bilirubin（HR=1.019，95%CI=1.008-1.030，P=0.001）and total bile acids（HR=1.029，95%CI=1.002-1.058，P=0.036）were risk factors. Conclusion The use of Qi Li Qiang Xin Jiao Nang in addition to standard HF treatment can reduce the risk of diuretic resistance in patients with ADCHF and decrease the risk of rehospitalization due to cardiovascular events or all-cause mortality within one year.

【Key words】 Heart failure；Diuretic resistance；Qi Li Qiang Xin Jiao Nang；Retrospective study

心力衰竭（heart failure，HF）是由于各种原因引起心脏结构或功能性损害导致的心室充盈和/或射血能力受损而引起的综合征，为各种心血管疾病的终末阶段。随着老龄化的进展，我国每年约50万新增HF患者［1］。HF是心血管疾病患者最主要的死亡原因，因HF住院的患者数量占所有住院心血管疾病患者的20%，而因HF死亡的患者数量占到因心血管疾病死亡患者的40%，造成严重的社会和医疗资源负担［2］。HF患者中有20%～30%存在利尿剂抵抗［3］。发生利尿剂抵抗时，HF患者近期及远期死亡率均会明显升高［4］。因此，有效处理利尿剂抵抗对改善HF患者的预后至关重要。传统中医药在治疗HF领域积累了丰富的经验，芪苈强心胶囊从黄芪、人参、附子、丹参、马齿苋、泽泻、玉竹、桂枝、红花、香附、陈皮等11种中草药中提取而成，用于治疗HF。本研究回顾性分析2018年1月—2022年6月在天津大学胸科医院CICU病区住院的慢性心力衰竭急性失代偿（acute decompensated chronic heart failure，ADCHF）患者病例资料及随访数据，以评估芪苈强心胶囊对ADCHF患者发生利尿剂抵抗和因心血管事件再住院或全因死亡的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2018年1月—2022年6月在天津大学胸科医院CICU病区住院治疗的慢性HF患者为研究对象。纳入标准：参照《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［5］的诊断标准，即射血分数降低的HF满足（1）HF的症状和/或体征；（2）左心室射血分数<40%。射血分数中间值的HF满足（1）HF的症状和/或体征；（2）左心室射血分数40%～49%；（3）利钠肽升高，并符合以下至少1条①左心室肥厚和/或左心房扩大；②心脏舒张功能异常。射血分数保留的HF满足（1）HF的症状和/或体征；（2）左室射血分数≥50%；（3）利钠肽升高，并符合以下至少1条①左心室肥厚和/或左心房扩大；②心脏舒张功能异常。其中利钠肽升高指B型利钠肽>35 ng/L和/或N末端前体脑利钠肽（NT-proBNP）>125 ng/L。排除标准：存在肾前性或肾后性少尿因素；诊断为HF<1个月；严重肝功能不全、严重感染及估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）<15 mL·min-1·（1.73 m2）-1；不能准确记录尿量；在开始及终止记录累积尿量前8 h静脉使用过呋塞米、托拉塞米或其他利尿剂，前24 h及记录累积尿量的时间段内使用过口服利尿剂；在住院及随访期间曾使用芪苈强心胶囊（石家庄以岭药业股份有限公司，1.2 g/次，3次/d），但因各种原因减量或停用该药物超过3个月；入院前3 d无准确的24 h累积尿量记录。最终纳入患者374例。本研究通过天津大学胸科医院伦理委员会批准（2022LW-022）。

1.2 分组

根据是否发生利尿剂抵抗将患者分为利尿剂抵抗组［24 h内静脉使用不少于80 mg呋塞米或等效剂量其他袢利尿剂（10 mg托拉塞米等效于20 mg呋塞米）后尿量<24 mL/kg的患者，118例］和非利尿剂抵抗组（256例）。利尿剂抵抗的评价时间段为入院后开始使用芪苈强心胶囊后第3～5天。

1.3 资料收集及随访

从患者病历记录中收集患者的人口學资料、纽约心脏协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级、病因、共病、实验室检查结果、心脏彩超数据、药物使用情况、24 h累积尿量及同一时间段患者24 h液体摄入量等。实验室检测结果包括患者进行利尿剂抵抗评价前1或2 d的全血细胞计数、肝功能、肾功能、血电解质等；入院时的NT-proBNP、高敏肌钙蛋白T、国际标准化比值（international normalized ratio，INR）、甲状腺功能、溶栓二聚体等；患者出院前的NT-proBNP。药物使用情况主要是指患者住院期间且在进行利尿剂抵抗评价前的药物史。其中，使用芪苈强心胶囊的患者是指住院期间在接受西医标准治疗基础上服用芪苈强心胶囊1.2 g/次，3次/d，且随访期间长期服用该药物（90例）。

患者出院后由天津市胸科医院随访科进行12个月的电话随访，终点事件定义为因心血管事件再住院或全因死亡。随访截止时间为2023年7月，其中失访73例（失访率19.5%）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0统计学软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以（x-±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率法。绘制各组患者的Kaplan-Meyer生存曲线，生存曲线的比较采用Log-rank检验。采用多因素Logistic回归分析探究患者发生利尿剂抵抗风险的影响因素。采用多因素Cox回归分析探究ADCHF患者发生终点事件的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 利尿剂抵抗组与非利尿素抵抗组患者临床资料

对比

在纳入研究的374例HF患者中，118例（31.6%）存在利尿剂抵抗，其中使用芪苈强心胶囊的患者为18例（15.3%）。利尿剂抵抗组年龄、体质量、NT-proBNP、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、INR高于非利尿剂抵抗组，24 h液体摄入量、eGFR、淋巴细胞绝对值、芪苈强心胶囊使用率低于非利尿剂抵抗组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 利尿剂抵抗的单因素和多因素Logistic回归分析

以是否发生利尿素抵抗为因变量（赋值：否=0，是=1），以非利尿剂抵抗组与利尿剂抵抗组组间临床资料P<0.2的变量［β受体阻滞剂（赋值：未使用=0，使用=1），芪苈强心胶囊（赋值：未使用=0，使用=1），年龄、体质量、确诊心力衰竭的时长、NYHA心功能分级、平均动脉压、高敏肌钙蛋白T、24 h液体摄入量、NT-proBNP、血尿素氮、血肌酐、血尿酸、eGFR、淋巴细胞绝对值、INR、溶栓二聚体、血清球蛋白、总胆汁酸、高敏C反应蛋白、游离甲状腺素（赋值均为实测值）］为自变量纳入单因素Logistic回归分析，结果显示24 h液体摄入量升高、使用芪苈强心胶囊、淋巴细胞绝对值升高是ADCHF患者发生利尿剂抵抗风险的保护因素（P<0.05），体质量增加、NT-proBNP、血肌酐、血尿酸升高是ADCHF患者发生利尿剂抵抗风险的危险因素（P<0.05），见表2。

将单因素Logistic回归模型中P<0.1的指标纳入多因素Logistic回归分析（因血肌酐与eGFR存在共线性，故未纳入eGFR），结果显示使用芪苈强心胶囊（OR=0.363，95%CI=0.186～0.708，P=0.003）、24 h液体摄入量升高（OR=0.286，95%CI=0.177～0.461，P<0.001）是ADCHF患者发生利尿剂抵抗风险的保护因素。体质量增加（OR=1.064，95%CI=1.040～1.088，P<0.001）、血尿酸增高（OR=1.002，95%CI=1.000～1.004，P=0.027）是患者发生利尿剂抵抗风险的危险因素，見表3。

2.3 芪苈强心胶囊对ADCHF患者1年内因心血管事件再住院或全因死亡的影响

将因心血管事件再住院或全因死亡定义为终点事件，绘制两组Kaplan-Meier曲线（图1）。利尿剂抵抗组无终点事件平均生存时间为34.2（95%CI=30.1～38.3）周，非利尿剂抵抗组为42.5（95%CI=40.2～44.8）周。Log-rank检验结果显示，利尿剂抵抗组无终点事件平均生存时间短于非利尿剂抵抗组（χ2=11.866，P=0.001）。绘制使用芪苈强心胶囊患者与未使用芪苈强心胶囊患者Kaplan-Meier曲线（图2）。使用芪苈强心胶囊患者无终点事件平均生存时间为45.2（95%CI=42.2～48.2）周，未使用芪苈强心胶囊患者无终点事件平均生存时间为38.2（95%CI=35.7～40.7）周。Log-rank检验结果显示，未使用芪苈强心胶囊患者无终点事件平均生存时间短于使用芪苈强心胶囊患者（χ2=6.502，P=0.011）。

以患者终点事件情况（赋值：未发生=0，发生=1）为因变量进行单因素Cox比例风险回归分析，结果显示，利尿剂抵抗、年龄增大、确诊心力衰竭的时长增长、肺动脉收缩压、使用多巴胺、NT-proBNP、血尿酸、血清球蛋白、总胆红素、总胆汁酸、高敏C反应蛋白升高是患者发生终点事件的危险因素（P<0.05），体质量增加、有呼吸困难、尿量、平均动脉压升高、使用芪苈强心胶囊、使用ARNI/ACEI/ARB、使用β受体阻滞剂、血钠、估测肾小球滤过率、红细胞计数、红细胞压积、血红蛋白含量、淋巴细胞绝对值、游离三碘甲状腺原氨酸升高是患者发生终点事件的保护因素（P<0.05），见表4。

将单因素Cox比例风险模型中差异有统计学意义的因素纳入多因素Cox比例风险回归分析（因红细胞计数与血红蛋白含量存在共线性，故红细胞计数未进入模型），结果显示使用芪苈强心胶囊（HR=0.536，95%CI=0.308～0.933，P=0.027）和使用ARNI/ACEI/ARB（HR=0.435，95%CI=0.229～0.826，P=0.011）是患者发生终点事件的保护因素，总胆红素升高（HR=1.019，95%CI=1.008～1.030，P=0.001）、总胆汁酸升高（HR=1.029，95%CI=1.002～1.058，P=0.036）是患者发生终点事件的危险因素，见表5。

3 讨论

HF被认为是心脏病发展的终末阶段，其病情随着病程的延长逐渐恶化［6］。尽管采取了以指南为导向的综合治疗策略，HF死亡率仍然较高。目前认为，体液容量超负荷是HF患者病情进展和出现症状的重要原因［6-7］。为控制血液容量负荷，90%以上的HF患者接受袢利尿剂的治疗［8］，20%～30%容量超负荷的HF患者会因为各种原因发生利尿剂抵抗［9］，尤其是病程超过1个月的ADCHF患者。利尿剂抵抗使HF患者面临更高的再住院风险和死亡风险［10］，本研究也证实了该现象。

利尿剂抵抗产生的机制涉及药物代谢动力学的改变、药物相互作用、肝肾功能异常、低钠血症、肾单位重构等［4，11-12］。目前应对利尿剂抵抗的措施包括避免使用影响利尿效应的药物、增加利尿剂的剂量、改变利尿剂的作用方式、联合应用不同作用靶点的利尿剂、应用增加血浆渗透压的药物、使用改善肾脏灌注和增加利尿剂敏感性的药物，甚至有创的超滤脱水治疗等［8，13-14］。但因为患者临床特征各不相同，产生利尿剂抵抗的机制各不相同，上述应对策略可能效果欠佳甚至无效。目前研究人员一直在探索新的应对利尿剂抵抗的方法，寻找新的药物。

中医药治疗HF已有丰富的经验，中医学认为慢性心力衰竭（CHF）尤其是难治性HF多因脏腑虚损致病，气、因损伤及阳，致阳气亏虚，属于本虚标实之证，多见气阴两虚，治疗宜采取益气养阴，佐以通络活血、利水渗湿的方法［15］。芪苈强心胶囊是从黄芪、人参、附子、丹参等11种中草药中提取制备而成的中药，用于治疗HF。其中黄芪升阳补气，附子可温通心脾肾之阳，兼暖脾土，温运水湿；人参峻补肾中元气，与黄芪共用补心、脾、肺、肾之气；桂枝助阳化气、解肌发汗、温通经脉，与附子配合，增强温阳；玉竹养阴润燥、生津止渴、补肾养阴；丹参清心除烦、凉血消痈、活血通经、祛瘀止痛、养血安神，红花活血通经、散瘀止痛，两药具有养血活血、祛瘀通络功效；葶苈子辛开苦降，开肺利窍、泻肺平喘，下气利水、行水消肿，泽泻利水渗湿、泄热，两药治痰水；香加皮利水消肿、祛除风湿、强壮筋骨；陈皮健脾理气，改善气血津液运行疏布；芪苈强心胶囊全方益气养阴，气行则水行，则血脉运行有力，气血化生，共奏温阳益气、利水消肿、活血通络之功［16］。芪苈强心胶囊于2004年被中国国家药品监督管理局批准用于治疗HF。2017年发表的一项研究也证实了芪苈强心胶囊可显著改善HF患者NT-proBNP水平、6 min试验步行距离［17］。本研究对374例ADCHF患者进行多因素Cox回归分析，显示芪苈强心胶囊使ADCHF患者因心血管事件再住院或全因死亡的风险降低约56%。表明芪苈强心胶囊对减少ADCHF患者因心血管再住院或全因死亡具有良好的保护作用。

目前认为，芪苈强心胶囊具有调节心肌能量代谢［18］、改善心功能及增加心排血量［19］、改善肾功能［20］等作用。其组分中的黄芪在传统中医药领域就被认为具有利尿消肿的功效，有研究表明其活性成分黄芪可改善心肌能量代谢异常，并具有正性肌力作用，有助于抑制心肌纤维化、改善左心室构型［21］。芪苈强心胶囊的利尿作用目前已揭示了两条可能的路径，一是抑制精氨酸加压素激活［22］，二是下调水通道蛋白2［23］。本研究也证实在常规治疗的基础使用芪苈强心胶囊使患者发生利尿剂抵抗的风险显著降低。芪苈强心胶囊使ADCHF患者发生利尿剂抵抗的风险降低，也进一步改善了患者的预后。这也为应对利尿剂抵抗提供了新的借鉴。此外本研究发现随着体质量的增加发生利尿剂抵抗的风险也增加，但体质量的增加并不增加终点事件发生的风险，体质量对ADCHF患者预后的影响应是多方面的。

本研究单因素Cox回归分析结果还发现，入院时存在呼吸困难的患者似乎呈现更好的预后趋势，但排除混杂因素后结果显示入院时呼吸困难并不能降低终点事件的发生，可能与这部分患者尚未表现出明显的全HF征象有关，患者尚处于相对更早的HF阶段。液体摄入的增加也降低了患者利尿剂抵抗发生的风险，这说明充足的循环血量对利尿剂效应的发挥也非常重要，因此对于ADCHF患者进行严格的液体限制是一把双刃剑。

本研究存在以下不足：本研究是一项回顾性研究，混杂变量的存在可能导致一定程度结果的偏差。今后应进行前瞻性研究，以获得更準确的结果。

综上所述，在常规抗HF治疗的基础上使用芪苈强心胶囊可以降低ADCHF患者发生利尿剂抵抗的风险，同时降低这类患者1年内因心血管事件再住院或全因死亡的风险。

作者贡献：冯超负责研究实施、数据收集和统计学分析、绘制图表、论文起草；蒋汉涛、樊官伟进行论文的修订；李澜负责研究的构思与设计，研究的实施，负责文章的质量控制与审查，对文章整体负责；冯津萍提出主要研究目标，负责文章的质量控制与审查，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。

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（收稿日期：2023-06-29；修回日期：2024-01-02）

（本文编辑：邹琳）