息痛贴剂治疗偏头痛瘀血阻络证的临床研究*

黄剑涛，龚秋玲，陈心怡，车雄宇

（常德市第一中医医院，湖南 常德 415000）

偏头痛临床症状为搏动样的中-重度胀痛，呈反复发作，伴或不伴有先兆症状，常常伴有畏声、畏光、恶心等神经功能紊乱症状，是临床上最常见的原发性头痛之一[1-3]。偏头痛是全球疾病负担中第二常见的神经系统失能性疾病[4]。目前治疗偏头痛的西药常伴有各种不同程度的不良反应，因此，积极寻找一种简、便、廉、验的绿色疗法，降低西药给患者带来的不良影响具有重要意义。中医外治法因药物无需通过胃肠道吸收，不会出现药物影响胃肠道与肝肾功能问题，在治疗上具一定安全性。本研究基于中医辨证施治思维，创制息痛贴剂治疗偏头痛瘀血阻络证，取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准

1.1.1 西医诊断标准 参照《头痛的诊断与方法——〈国际头痛分类第三版〉的应用》[5]及《中国偏头痛防治指南》[6]拟定。（1）至少满足下列3项的头痛发作5次。（2）头痛发作持续4 h至3 d（未行干预或干预未见效）。（3）头痛应满足以下4个特征中的任意2个或以上：①偏侧分布；②疼痛为中度或重度；③搏动性；④日常活动导致头痛加重或头痛导致日常活动受限（如行走或登楼）。（4）头痛发作时至少有下列1项：①恶心和/或呕吐；②畏光和畏声。（5）有或无，至少发作2次完全可逆的1个或多个先兆症状：①视觉；②感觉；③言语与/或语言；④脑干；⑤视网膜；⑥运动。（6）有或无，以下4项特征中满足2项或2项以上≥2次发作：①1种或1种以上先兆症状逐步进展≥5 min与/或2种或若干种症状先后发生；②各先兆症状持续时间达5 min至1 h；③1种或1种以上先兆症状为单侧；④先兆合并头痛或在先兆显示1 h内出现头痛。（7）《国际头痛分类第三版》中无相关内容可给予更好阐释，头痛非其他疾病引发。

1.1.2 中医诊断标准 参照《中医内科学》[7]和《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]拟定偏头痛瘀血阻络证的诊断标准。（1）疾病诊断标准。常以一侧头痛暴作为特点，痛势剧烈，频发反复，至少发作5次，可伴有畏光惧声、恶心欲吐。（2）辨证标准。主症：偏侧头痛，反复频发，缠绵难愈；次症：疼痛如锥刺，痛处多固定，夜间为甚；舌脉：脉涩或细或沉，舌红紫兼暗，常见瘀点、瘀斑分布，苔薄白或薄黄。主症联合1项或1项以上的次症，结合舌脉，即可辨证为瘀血阻络证。

1.2 纳入标准（1）符合中西医诊断标准的急性发作期患者；（2）偏头痛疼痛强度评分≥4分，同时应行药物干预；（3）年龄16～70岁；（4）无心、肾、肝、脑功能重度障碍；（5）无认知功能异常，能够正常阐述自身病情，临床观察期间可积极配合，且可对自身疼痛程度做出准确评价等；（6）不存在药物滥用经历；（7）磁共振检查（MR）或颅脑CT未检出和头痛有关的病灶；（8）自愿接受该临床试验，签署知情同意书。

1.3 排除标准 （1）近7 d内进行中药、止痛药治疗；（2）精神、认知异常；（3）月经、妊娠或哺乳期的女性；（4）对试验中药物所含任一成分及贴剂敷料存在过敏反应；（5）局部皮肤破溃或过敏者；（6）继发性头痛，如高血压、脑外伤及颅内器质性病变等疾病导致的头痛；（7）临床观察过程中因故退出者。

1.4 研究对象 研究病例均来源于2021年1月至2022年12月常德市第一中医医院自愿参加该试验的偏头痛瘀血阻络证患者。纳入135例患者，按照随机信封法分为A组（息痛贴剂与苯甲酸利扎曲普坦联合组）、B组（息痛贴剂组）和C组（苯甲酸利扎曲普坦组）。本研究经常德市第一中医医院伦理委员会批准实施（2021-002-01）。

1.5 治疗方法

1.5.1 药物 （1）息痛贴剂。组成：川芎，白芷，薄荷，细辛，全蝎，蜈蚣。制备方法：将2.65 kg药材粉碎成细粉经120目过筛后备用；电加热至170 ℃熔融10 kg热熔压敏胶直至完全熔化，分次加入药粉并不断搅拌至其均匀分散于热熔胶中，待温度下降至100 ℃后加入氮酮0.2 kg，搅拌均匀后保温，上机涂料成型，滚切机上切片，装贴膏药托，包装。（2）苯甲酸利扎曲普坦胶囊。规格：5 mg/粒，购自四川梓橦宫药业，生产批号：22070101。

1.5.2 A组 口服苯甲酸利扎曲普坦胶囊，1粒/次，1次/d；息痛贴剂贴敷痛侧太阳穴及风池穴。外敷时注意先清洁穴位皮肤，贴敷6～8 h。连续治疗3 d。

1.5.3 B组 息痛贴剂贴敷痛侧太阳穴及风池穴。外敷时注意先清洁穴位皮肤，贴敷6～8 h。连续治疗3 d。

1.5.4 C组 口服苯甲酸利扎曲普坦胶囊，1粒/次，1次/d。连续治疗3 d。

3组患者均观察1周，第1、3、7天各随访1次。

1.6 观察指标

1.6.1 中医证候积分 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]及文献[9]进行症状分级量化，评定偏头痛瘀血阻络证中医证候积分。主症包括头痛及头痛程度；次症包括痛如针刺，舌下脉络脉紫、迂曲或怒张，面色晦暗，脉象沉滑或细涩。主症根据无、轻度、中度、重度分别计0、2、4、6分；次症根据无、轻度、中度、重度分别计0、1、2、3分。

1.6.2 疼痛强度评分 根据疼痛数字分级法（NPIS）评定疼痛强度评分。采用0～10共11位数代表不同程度的疼痛，由患者在最能体现其疼痛程度的数字上画圈。

1.6.3 安全性指标 观察并记录患者治疗前后血常规、肝功能、肾功能、尿常规等常规检查，记录不良事件。

1.7 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]拟定。中医证候积分减少率（n）=[（治疗前中医证候积分-治疗后中医证候积分）/治疗前中医证候积分]×100%。基本痊愈：体征与中医证候基本消失或完全消失，n≥95%；显效：体征与中医证候明显减轻，70%≤n＜95%；有效：体征与中医证候好转，30%≤n＜70%；无效：体征与中医证候未见明显好转（甚或加剧），n＜30%。

1.8 统计学方法 采用SPSS 27.0软件。计数资料比较采用χ2检验；计量资料以“均数±标准差”（±s）表示，计量资料符合正态分布且方差齐，采用单因素方差分析，采取双侧检验。计量资料不符合正态分布，组间比较采用Kruskl-WallisH检验，组内比较采用配对秩和检验。符合正态分布且方差齐的重复测量计量资料，采用重复测量资料的方差分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料 研究过程中脱落14例，A组4例，B组5例，C组5例，最终进入研究方案121例，A组41例，B组、C组各40例。3组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 3 组患者基线资料比较

2.2 3组患者中医证候疗效比较 A组、B组总有效率均高于C组（P＜0.05或P＜0.01）；A组总有效率与B组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表2）

表2 3 组患者中医证候疗效比较

2.3 3组患者疼痛强度评分比较 3组患者治疗前疼痛强度评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，3组患者疼痛强度评分均较治疗前降低（P＜0.01）；治疗后3组比较，A组患者疼痛强度评分低于B组，B组患者疼痛强度评分低于C组，差异均有统计学意义（P＜0.01）。（见表3）

表3 3 组患者疼痛强度评分比较 （±s，分）

表3 3 组患者疼痛强度评分比较 （±s，分）

注：与B组比较，aP＜0.01；与C组比较，bP＜0.01。

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2.4 3组患者治疗前后中医证候积分比较 3组患者治疗前中医证候积分比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。所有患者治疗前后不同时间点中医证候积分比较，差异有统计学意义（P＜0.01），即存在时间效应，3组均如此。3组患者治疗后中医证候积分均逐渐降低，差异均有统计学意义（P＜0.01）。3组患者中医证候积分总体比较，差异有统计学意义（P＜0.01），即存在分组效应。第1、3、7天，A组患者中医证候积分低于B组、C组，差异有统计学意义（P＜0.05）。时间因素与分组因素存在交互效应（P＜0.01），即3组患者治疗后中医证候积分下降幅度不一致。（见表4、图1）

图1 中医证候积分交互效应轮廓图

表4 3 组患者中医证候积分比较 （±s，分）

表4 3 组患者中医证候积分比较 （±s，分）

注：F时间主效应=959.684，P时间主效应=0.000；F分组主效应=17.797，P分组主效应=0.000；F交互效应=12.746，P交互效应=0.000。

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2.5 安全性分析 本研究过程中未见严重不良事件出现，干预后患者肝功能、肾功能、血常规等检查均基本正常。

3 讨论

偏头痛属中医学中“头痛”“头风”“偏头风”等范畴。其病位在头，与肝脾肾存在紧密联系。病因涉及风、虚、寒、瘀、湿、痰、热、火、气。内伤七情，外感六淫，均会阻碍经脉，使气血运行不畅，由此发病[10]。车雄宇教授结合多年临床经验认为偏头痛患者反复发作，病程日久，迁延不愈，久病入络，瘀阻脑窍，脉络不通，不通则痛。课题组根据中医辨证论治理论，提出此类偏头痛患者应治以活血化瘀，通络止痛，选择具有活血化瘀中药拟定了“息痛方”。同时，本研究为减轻药物经口服药带来的胃肠道反应，按照中医穴位贴敷外治方法和技术，研制出了息痛贴剂。

穴位贴敷即向某些特定穴位贴敷药物，经由透皮吸收途径，基于药物的直接与间接刺激，以及腧穴、经络的治疗功能，实现对疾病的有效治疗。研究[11-12]表明，穴位贴敷可以使药物保持更多的有效成分，原因在于该方法避免了消化道内各种消化酶对药物成分的分解。

本研究采用息痛贴剂治疗偏头痛瘀血阻络证患者。该贴剂由川芎、白芷、薄荷、细辛、全蝎、蜈蚣制成。方中川芎消除血瘀、血风，且上行头目，为君药；细辛、白芷祛风寒除湿，通窍止痛，助川芎祛除病邪，为臣药；全蝎、蜈蚣均为虫类药物，有通络止痛之功，可促药物通经走窜和开窍活络，为佐助药；薄荷活血通络止痛，透皮引经，为佐助、引经药。诸药配伍，具有活血化瘀、通络止痛之功效。研究发现，川芎对神经系统、脑血管系统表现出多方面的药效，具有镇痛、细胞保护、抗凝血与抗氧化等作用[13]。陈玲等[14]证实，在抗偏头痛方面，川芎起效部位以乙酸乙酯部位为主。白芷具有舒张血管、镇痛等作用[15]。欧前胡素与异欧前胡素这2类白芷香豆素类成分能够和5-羟色胺、血栓素-前列腺素、乙酰胆碱等受体结合，介导炎症、痉挛等相关信号通路，继而发挥镇痛作用[15]。细辛具有抗炎、镇痛等作用[16]。细辛中单体甲基丁香酚具备明显镇痛、抗炎作用，其镇痛机制和激动GABAA（γ-氨基丁酸A型）受体与下调NO（一氧化氮）水平有关[17]。全蝎具有显著抗肿瘤、抗凝、镇痛、抗炎等多种活性[18]。全蝎所含成分脂肪酸具有抗凝血作用，可抑制静脉血栓产生，延缓动脉粥样硬化[19]。蜈蚣具有抗肿瘤、抗菌、抗凝、抗炎、镇痛与抗心肌缺血等作用[20]。徐龙生等[21]研究表明，蜈蚣水提物具有镇痛作用，可明显缓解热板、醋酸诱导的小鼠疼痛。薄荷可刺激中枢神经系统，具有镇静镇痛、发汗解热功效[22]。另外，薄荷醇与薄荷脑可提升外用皮肤制剂的透皮渗透效能，从而促进皮肤更好地吸收利用以上药物。

目前，针对偏头痛患者的临床疗效评价问题，大多数研究从“病”的角度予以评价，如疼痛程度评分。但是，单独运用此类疗效指标并不能系统、有效地评价中医药治疗偏头痛的疗效。相同疾病存在不同的证型，因此治法有所区别，即同病异治。此外，不同的病对应的证型可能是一样，同时治法相同，即异病同治。因此，针对中医辨证论治的独特临床思维，采用病证结合的临床疗效评价模式，对偏头痛患者能够做出全面、科学、客观、准确的评价[23]。本研究运用病证结合的临床评价模式开展研究，结合中医辨证论治的特点，评价偏头痛瘀血阻络证中医证候积分，以准确阐释息痛贴剂治疗偏头痛的作用。研究结果表明，息痛贴剂既可改善偏头痛瘀血阻络证患者的中医证候，又可减轻偏头痛患者的疼痛程度。首先，从中医证候疗效及疼痛程度评分来看，息痛贴剂联合西药、单纯息痛贴剂均优于单纯西药。从中医证候积分来看，息痛贴剂与西药比较，在随访第7天，息痛贴剂疗效优于西药，治疗随访期间息痛贴剂联合西药均优于单纯西药或单纯使用息痛贴贴剂。研究表明，息痛贴剂可以有效减轻偏头痛瘀血阻络证患者疼痛程度，改善中医证候。

但本研究仍存在不足。首先，样本量不足，在研究期间可能存在偏倚。其次，收集四诊信息时，没有及时拍照，且部分指标缺乏量化等，以致无法通过数据客观地体现某些重要的变化，使得息痛贴剂在改善偏头痛证候方面的临床疗效说服力不足。