小儿清热止咳口服液致腹泻1例的不良反应原因分析

刘云,黄毅楦,魏小勤,张辉煌,李野鹏

在我国上市后的中成药中药品说明书存在药品配伍禁忌、药品不良反应(ADR)、药物相互作用、儿童用法用量、用药疗程等警示信息阙如现象。高学敏等[1]文献资料中显示我国《国家基本药物目录》2012年版中44个儿童中成药品种中用药剂量无明确年龄分段的有30个,尤其是成人儿童共用的31个品种中,无明确儿童年龄分段的用药剂量品种占27个,药品说明书中用药推荐剂量仅使用“小儿酌减”“儿童酌减”“儿童在医师指导下使用”“儿童遵医嘱”等字样,未对儿童用药提供有效指导。儿童因肺功能发育不完善,易受病原体侵袭而引发呼吸道疾病,而小儿清热止咳口服液具有清热宣肺、平喘利咽的功效,刘辽等[2]文献资料中显示该药2012年进入医院儿科口服中成药用药频度(DDDs)排序前10位,一定程度说明该药在儿童中使用频率较高,而该药说明书中无1岁以下婴儿用法用量推荐,仅使用“婴儿在医师指导下服用”,且不良反应描述为“尚不明确”,在临床使用中存在超说明书用药风险。文章对1例患儿使用小儿清热止咳口服液出现“腹泻”的可能原因进行分析讨论。

1 病例资料

患儿,女,年龄7个月,体质量8 kg。2018年11月12日因“咳嗽咯痰”就诊医院儿科门诊,诊断为“急性支气管炎”,随即接受“马来酸氯苯那敏片0.8 mg口服,每天3次;头孢克肟颗粒16 mg口服,每天2次;小儿清热止咳口服液(江西民济药业有限公司生产)2.5 ml口服,每天3次”治疗。次日患儿家长返院诉12日患儿服用上述药物后约2 h出现腹泻症状,大便呈稀水样、量少,共2次。13日上午再次服用上述药物后仍出现腹泻,大便呈稀水样、量少,共3次。13日腹泻后未再服用上述药物立即返院,询问患儿既往服用小儿清热止咳口服液有出现腹泻症状(具体情况不详),否认不洁饮食史。遂予停用小儿清热止咳口服液,其余药品继续服用,次日家属返院诉停用小儿清热止咳口服液后未再出现腹泻症状。

2 讨 论

2.1 小儿清热止咳口服液导致腹泻的相关性分析 患儿同服马来酸氯苯那敏片、头孢克肟颗粒、小儿清热止咳口服液过程中出现“腹泻”,停用小儿清热止咳口服液,继续服用上述两种药物后未再出现“腹泻”。在马来酸氯苯那敏片药品说明书中无“腹泻”不良反应描述,也未查阅到相关文献资料;头孢克肟颗粒药品说明书中“腹泻”等消化道症状不良反应发生率为0.87%。根据诺氏评估量表进行评分,小儿清热止咳口服液引起该患儿腹泻的诺氏评估结果为5分,为很可能有关(即具有客观证据或定量检测结果支持),见表1;马来酸氯苯那敏片得分为0分,为可疑(即属于偶然的或基本无关联的情况),见表2;头孢克肟颗粒得分为2分,为可能有关(即属于既不能够被充分证实,又不能够被完全否定的情况),见表3。根据评估得分表明该例患儿“腹泻”很可能是由小儿清热止咳口服液导致。

表1 小儿清热止咳口服液引起患儿腹泻的诺氏评估结果

表3 头孢克肟颗粒引起患儿腹泻的诺氏评估结果

2.2 ADR是在药物与机体相互作用下出现,受诸多因素的影响 引起ADR发生的原因主要涵盖药物方面的因素(包括药物的选择性和质量、药物的辅料及附加剂、药物的剂量和剂型、药物的疗程和给药途径等);机体方面的因素(包括种族差异、年龄、性别、机体病理情况、生活环境、饮食习惯等);其他因素包括给药时间、合并用药等。小儿清热止咳口服液说明书批准的功能主治为:清热宣肺、平喘、利咽,用于小儿外感风热所致的感冒,症见发热恶寒、咳嗽痰黄、气促喘息、口干音哑、咽喉肿痛。其说明书中对不良反应、禁忌证的描述均为“尚不明确”,按照新的ADR定义(药品说明书中未载明的ADR或说明书中已有描述,但ADR发生的性质、程度、后果或者频率与说明书描述不一致或更严重,按照新的ADR处理)该例ADR判定为“新的”;若ADR导致死亡,危及生命安全,致癌、致畸、致出生缺陷,导致显著的或永久的人体伤残或者器官功能的损伤,导致住院或者住院时间延长或导致其他重要医学事件等则判为严重药品不良反应,该患者ADR程度判为“一般”。现就小儿清热止咳口服液引起“腹泻”的可能原因进行如下探讨:

2.2.1 机体方面的因素:本次病例年龄7个月,为婴儿期。婴儿期机体各脏器尚处于生长发育的特殊阶段,机体胃肠道调节功能较弱,肝脏酶系统发育不全,肾脏排泄功能差等,抵御外界的能力较差,对药物的耐受性差、敏感性增加,是易发生ADR的因素之一。

2.2.2 药物方面的因素:小儿清热止咳合剂是由麻黄、炒苦杏仁、石膏、甘草、黄芩、板蓝根及北豆根7味中药制成的中药复方制剂,各组分制剂均有相关药品不良反应的报道。

麻黄具有发汗解表、宣肺平喘、利水消肿等功效,其作为一味解表药在方剂组方中与不同药物配伍而发挥不同的治疗作用。麻黄及其提取物主要有效物质为1-麻黄碱和d-伪麻黄碱,麻黄碱能够直接激动肾上腺素受体,发挥兴奋中枢神经系统、增加心肌收缩力、松弛支气管平滑肌等药理作用。伪麻黄碱为麻黄碱的异构体,可收缩上呼吸道毛细血管,消除鼻咽部黏膜充血、肿胀、减轻鼻塞症状,对心率、血压和中枢神经系统无明显影响,多用于改善感冒引起的相关鼻充血症状。张文静等[3]研究报道,麻黄及其提取物报道的ADR包括心血管系统毒性(冠状动脉血管收缩、血管痉挛、心律失常、心肌缺血及双心室功能障碍等)、中枢神经系统毒性(烦躁、失眠、焦虑、幻觉及四肢震颤等)、肝毒性(麻黄为引起儿童药物性肝损害的主要中药,其引起的急性肝损害的临床表现有疲劳、恶心、腹部不适、黄疸等,类似急性病毒性肝炎)、其他器官毒性(肾毒性、排尿困难、横纹肌溶解、药疹、闭角型青光眼及胃肠道疾病等)。

杏仁又叫苦杏仁,具有降气止咳平喘、润肠通便功效,临床上常用于治疗咳嗽气喘、胸满痰多、肠燥便秘等。杏仁主要成分为苦杏仁苷,药理作用主要有止咳平喘、抗胃溃疡、抗肝纤维化、抗动脉粥样硬化、抗肿瘤等,在抗肝、胰、肺、肾等器官纤维化方面有较好疗效[4];本身并无毒性,但在体内经β-葡萄糖苷酶代谢分解后会产生有剧毒的氢氰酸,从而抑制线粒体呼吸链中的细胞色素C氧化酶,抑制三磷酸腺苷合成,造成细胞凋亡。肠道菌群可产生β-葡萄糖苷酶,因此口服苦杏仁苷较其他给药途径易出现中毒,每天3次口服苦杏仁苷(每次0.5 g)可在血液中检出氰化物;以苦杏仁苷4 g/d静脉给药1个月会发生全身毒性反应,因此使用该药应严格掌握剂量[5]。

石膏属于硫酸盐类矿物硬石膏族,主要化学成分为硫酸钙的水合物,临床常用生石膏、煅石膏等。石膏具有清热泻火、除烦止渴的功效,在临床应用中常用于治疗外感发热、扁桃体炎、支气管炎、肺炎等热系疾病。石膏临床用量的安全范围较广,正常剂量(15～60 g)未见毒副作用,石膏外用可能导致皮肤过敏反应[6]。但石膏中容易混入多种铅、汞、砷、镉等重金属有害元素,多数矿物质中混入重金属元素后,需要通过高温煅淬及水飞等方法炮制后溶出有效成分,使毒性含量显著降低后方可入中成药[7]。

甘草为豆科甘草属植物,其根和根状茎可入药,其中的主要成分三萜类、黄酮类、多糖、氨基酸等无毒副作用。甘草的干根碾碎后加工做成甘草膏可作为食品、饮料、烟草香精的原料。甘草的药理作用除了具有补脾益气、清热解毒、润肺止咳、缓急止痛、调和诸药的功效外,还可用于咽喉肿痛、脾胃虚寒、消化性溃疡、中毒等症状,有“解百药毒”的特性[4]。

板蓝根为植物菘蓝的干燥根,气微弱,味微甘,具有清热解毒、凉血利咽等功效,是清热解毒类中药的代表药物[8]。板蓝根中分离出的化合物包括有机酸类(丁香酸、棕榈酸、苯甲酸、水杨酸及芥酸等)、生物碱类(板蓝根甲素、靛蓝、靛红及色胺酮等)、黄酮类(甘草素、新橙皮苷、蒙花普等)、蒽醌类(大黄素等)、氨基酸类(精氨酸、苏氨酸、谷氨酸、甘氨酸等)、核苷类(尿苷、腺苷、鸟嘌呤、次黄嘌呤)等,药理作用涵盖抗病毒作用(流感病毒、巨细胞病毒、乙型脑炎病毒、单纯疱疹病毒等)、抗菌作用(金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎链球菌等)、抗内毒素作用、抗肿瘤作用、免疫调节作用等,在临床可用于治疗上呼吸道感染(尤其病毒感染)、流行性腮腺炎、扁桃体炎、肝炎、流行性乙型脑炎、咽喉肿痛、病毒性皮肤病(带状疱疹、尖锐湿疣、扁平疣等)、病毒性心肌炎、尿路系统结石等疾病[9]。板蓝根制剂报道的ADR包括过敏反应(过敏性皮疹、过敏性休克)、肾损害、消化道出血、溶血反应、血小板减少性紫癜、多发性肉芽肿及腹泻等,ADR的发生率注射剂型相对口服剂型高,注射剂引起的ADR多集中在注射后30 min内,口服制剂ADR时间均较长且时间不确定,ADR发生率以<10岁者较高。

北豆根又名蝙蝠葛,为防己科植物蝙蝠葛的根茎,具有清热解毒、祛风止痛的功效。孙蓉等[10]文献中阐述北豆根药理作用表现为心血管系统(降压、抗心律失常、影响心脏收缩及冠脉循环等)、呼吸系统(镇咳、祛痰、平喘)、中枢神经系统(具有神经节阻断作用)、免疫调节、抗炎、镇痛等作用,临床用于咽喉肿痛、肠炎痢疾、风湿痹痛等。北豆根产生毒性的物质基础为其所含的生物碱类成分,明确毒性成分有蝙蝠葛碱、青藤碱、北豆根碱。北豆根及其制剂报道的相关不良反应有肠道反应(食欲减退、嗜睡、腹胀、腹痛、腹泻、恶心及呕吐等)、神经系统反应(惊厥)、室性心动过速、肝损害等,临床毒性反应与用药过量有关。黄芩为唇形科、黄芩属植物,具有清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎等功效。黄芩主要成分为黄芩苷和黄芩素,其药理作用包括抗肿瘤作用(对口腔癌、乳腺癌、膀胱癌有一定抗癌作用)、抗菌作用(抗白色念珠菌、鼠伤寒沙门氏菌)、抗抑郁、抗病毒、抗糖尿病、抗心力衰竭、抗动脉粥样硬化、护胃保肝等,在制药、化妆品和食品工业中备受欢迎[11]。

黄芩素临床试验中报道的相关ADR如下:头晕、嗜睡、视物模糊、血浆纤维蛋白原降低、便秘、腹胀、腹痛、白细胞减少、脱屑、红斑、牙龈酸痛、鼻出血、肝酶升高及贫血等,建议临床应用黄芩素时需要监测肝功能变化和红斑的发生,同时与经CYP2B6和CYP2C19代谢的药物合用时,应关注潜在的药物相互作用[12]。

小儿清热止咳口服液为“麻杏石甘汤”加减方,方中麻黄辛温以宣肺平喘,苦杏仁降气以协麻黄平喘之效,石膏辛寒以清热,甘草使三药和合,共筑全方清热宣肺平喘之能[13];但其成分较多,各个成分制剂均有相关ADR报道。本例患儿出现“腹泻”不良反应,可能与小儿清热止咳口服液组分中麻黄、板蓝根、北豆根、黄芩均有胃肠道ADR相关。

小儿清热止咳口服液执行标准中定量指标单一。小儿清热止咳口服液执行标准(中国药典2015版一部)中仅以麻黄中麻黄碱作为定量指标,涉及药材有限,不能全面反映小儿清热止咳口服液的质量特性。同一药品因生产厂家不同、制剂技术差别、杂质去除率不同,其ADR发生率也不一致。张项等[14]研究采用高效液相色谱法来同时测定小儿清热止咳口服液(国药控股深圳中药有限公司生产)10个不同批次中的8种活性成分含量[盐酸麻黄碱、盐酸伪麻黄碱、苦杏仁苷、黄芩苷、黄芩素、甘草苷、甘草酸铵、(R,S)-告依春],结果显示各个批次的小儿清热止咳口服液样品中的8种活性成分含量均有一定差异,建议增订另外7种成分的含量控制指标,以更准确全面的控制小儿清热止咳口服液的质量。

2.2.3 其他因素(药品说明书信息不完善):本次涉及的ADR病例年龄为7个月,而小儿清热止咳口服液药品说明书中未对1岁以下儿童进行剂量推荐,仅有“婴儿应在医师指导下服用”字样,存在超说明书用药安全隐患。该病例服用小儿清热止咳口服液的剂量为2.5 ml口服,每天3次,按照小儿剂量折算表(6个月～1岁的小儿,剂量相当于成人剂量的1/7～1/5)推荐,以成人剂量15 ml口服,每天3次计,该患儿服用的剂量属于正常用法用量。但该药药品说明书中ADR、禁忌证、药物相互作用内容均缺项,不能对使用患儿发挥预警作用。

3 小 结

在实际工作中,ADR影响因素较多,有不可避免的因素,也有值得改进并应加以防治的因素。我国ADR报告和监测管理办法对ADR定义为合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应,根据此定义可看出ADR已排除了治疗失败、药物过量、药物滥用、不依从用药和用药差错的情况[15]。儿童器官发育不成熟,ADR与药品剂量是存在较大相关性的,建议增订小儿清热止咳口服液另外7种成分的含量控制指标,以便更准确全面控制小儿清热止咳口服液的质量,减少相关ADR发生。同时期待相关部门制定更完善的中成药有效性及安全性的评价体系,完善儿科中成药药品说明书相关信息,降低医院超说明书用药风险。

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