利奈唑胺致血小板减少症1例及文献复习

陈铂,何巍,邵睿,赵小珍

利奈唑胺是噁唑烷酮类抗菌药物,因其耐受性良好,对耐甲氧西林金葡菌、耐万古霉素肠球菌、多重耐药的肺炎链球菌都有强大的抗菌活性,越来越被临床广泛使用[1]。随着其使用的增多,不良反应的发生与报道也随之增多,包括血液系统不良反应、视神经病变、乳酸酸中毒及黑毛舌等。其中最为典型的是血小板减少症[2]。文章对1例重症肺炎合并胸腔积液的患者使用利奈唑胺治疗导致血小板减少症的病例进行用药记录与监护,分析其原因与相关性,为临床合理使用利奈唑胺提供参考。

1 病例摘要

患者,男,83岁,体质指数18.04 kg/m2。因“胸闷胸痛2 d”就诊,伴气促、咳嗽,咯白痰,量不多,无发热寒战,无咯血,查CT示“两肺炎症,双侧胸腔积液”,以“肺部感染、胸腔积液”于2021年12月24日收入呼吸内科。

患者既往有房颤史(1年前行心脏起搏器置入术)、高血压、糖尿病、前列腺增生、痛风、强直性脊柱炎。长年口服酒石酸美托洛尔片、盐酸胺碘酮片、阿卡波糖胶囊、盐酸坦索罗辛缓释片、非那雄胺片,病情控制尚可。无药物食物过敏史。

治疗经过: 2021年12月24日患者血液检查示C反应蛋白(CRP)143.3 mg/L,降钙素原(PCT)0.56 ng/ml,血小板计数(PLT)243×109/L。给予注射用头孢哌酮/舒巴坦钠2 g,每12小时1次静脉滴注抗感染治疗。入院评估静脉血栓栓塞症高危,肝、肾、心功能指标未见明显异常。加予依诺肝素钠注射液预防性抗凝,辅以雾化、化痰改善呼吸症状。治疗3 d后患者仍胸闷、气急、乏力,复查CRP 151.1 mg/L,停用头孢哌酮/舒巴坦钠,给予亚胺培南/西司他丁0.5 g,每8小时1次静脉滴注抗感染治疗。期间患者由于高龄、强直性脊柱炎及胸痛气促难以配合完成气管镜检查,未能获取下呼吸道标本进行病原学检查。予患者胸水引流,胸水常规、生化提示胸水为渗出性胸腔积液,培养、肿瘤标志物未见异常。2021年12月29日患者胸闷气促加重,平静状态下血氧饱和度88%,CRP 117.9 mg/L,CT肺动脉造影结果示炎症较前进展。加予利奈唑胺0.6 g,每12小时1次静脉滴注+多西环素0.1 g,每12小时1次口服联合抗感染治疗。联合抗感染治疗后患者症状缓解,2021年12月31日静息下血氧饱和度97%,CRP 75.3 mg/L,PLT 202×109/L,胸水减少。2022年1月6日患者CRP下降至39.2 mg/L,暂停胸水引流。由于患者连续2 d出现胡言乱语,考虑亚胺培南/西司他丁造成的精神不良反应,更换为美罗培南1 g,每8小时1次静脉滴注治疗后精神恢复正常。2022年1月10日患者出现痰中带血,血量逐渐增多,排除口咽部出血,查PLT 121×109/L,下降明显,凝血谱:凝血酶原时间14.2 s,停用依诺肝素钠、多西环素,加予云南白药止血对症治疗。2022年1月15日患者仍气促,痰中带血减少,行床边气管镜下吸痰。2022年1月18日患者气促改善,无痰中带血,CRP 11.3 mg/L,PLT下降至67×109/L,临床药师考虑利奈唑胺引起的血小板减少的不良反应,建议医师停用利奈唑胺,医师予采纳。2022年1月21日复查患者血结果,全血CRP 8.6 mg/L,PLT 66×109/L,未再下降,患者咳嗽咯痰明显好转,无痰中带血,予带医嘱转康复医院继续巩固治疗。后续随访中,患者PLT缓慢回升,2022年1月24日患者PLT 97×109/L。患者PLT情况见表1。患者入院后主要治疗药物见表2。

表1 患者PLT情况 (×109/L)

2 讨 论

2.1 血小板减少的诱因分析 血小板主要参与凝血过程,它的减少和缺乏会导致出血风险的增加,严重时甚至造成死亡。根据《中国成人血小板减少症诊疗专家共识(2020年版)》中PLT低于正常值下限(100×109/L)时,诊断为血小板减少症。造成血小板减少症的原因主要包括:血小板的生成减少、破坏消耗的增加、异常聚集与分布、血液稀释等方面。其因素可归纳为:严重的感染、血液系统等疾病因素,外伤、输血,器官移植等其他因素,另外还有药物因素[3]。本例患者既往无血液系统疾病,评估肝肾功能无异常,3个月内无重大输血和手术史,感染指标在抗感染治疗后好转,排除以上病理与生理方面的原因,分析药物造成血小板减少的可能性大。

常见引起血小板减少的药物主要有解热镇痛抗炎药物、抗血小板药物、抗凝药物、抗肿瘤药物及部分抗菌药物[3]。临床药师对患者的用药史及在用药物进行了重整与评估,遴选致血小板减少的可疑药物:依诺肝素、头孢哌酮/舒巴坦钠、亚胺培南/西司他丁、多西环素、利奈唑胺、美罗培南。以上药物说明书中均有提示可诱发血小板减少或致血小板减少发生率>0.1%。

进一步对患者用药情况结合血小板波动的时间点进行分析:患者自2022年1月6日起PLT开始降低。对照使用过的药物,可疑药物头孢哌酮/舒巴坦钠及亚胺培南/西司他丁于2022年1月6日前已停用,2022年1月10日停用了多西环素,同时由于患者痰中带血,停用了预防性抗凝药物依诺肝素。2022年1月10日—1月18日患者PLT继续走低,2022年1月18日停用利奈唑胺后患者PLT稳定并缓慢回升。根据药物因果关系Naranjo评定方法评价:反应时间顺序合理;该反应与已知的药物不良反应相符合;停药后反应停止;该反应有客观检查予以确认。给予利奈唑胺致血小板减少这一不良反应关联性评价“很可能相关”。

2.2 利奈唑胺致血小板减少不良反应的特点 血小板减少是利奈唑胺典型的不良反应,一般发生在用药后的7～14 d[4]。血小板减少的不良反应是可逆的,在停用利奈唑胺后,血小板可缓慢恢复[5]。《热病》中描述利奈唑胺造成的血小板减少的发生率为3%～10%[6]。而由于利奈唑胺多用于耐药的严重复杂性感染,对判断这一不良反应发生的干扰因素较多,同时临床评估研究对血小板减少这一不良反应纳入与排除的标准不统一,致使在这一不良反应发生率的统计上有很大的数据偏移,近年来的临床报道统计其发生率高于10%,甚至到达30%以上[7]。

关于利奈唑胺致血小板减少发生机制的研究较少,个案的报道结论也不统一,主要有4个方面:(1)骨髓抑制:有临床研究发现在利奈唑胺治疗期间,可造成单纯的红细胞再生障碍及可逆性铁粒幼细胞性贫血[8-9];也有个案报道在使用利奈唑胺的患者血涂片中发现该患者的造血障碍[10]。提出利奈唑胺可能通过骨髓抑制,抑制了血小板的生成。(2)免疫介导:有研究对患者血清进行药物诱导的抗体测试时,鉴定出了对血小板膜糖蛋白的特异性抗体,由此推测血小板减少与免疫介导相关[11]。(3)氧化应激:有学者评估利奈唑胺治疗后血样中活性氧与抗氧化酶的活性,发现血小板减少患者的氧化应激标志物升高,提出由于氧化应激造成的细胞损伤导致血小板减少[12]。(4)促进激球蛋白磷酸化:一项研究显示利奈唑胺可通过促进对MLC2磷酸化从而抑制血小板从成熟的巨核细胞中释放出来诱导血小板减少[13]。综上所述,有关利奈唑胺致血小板减少可能是以上某一单因素造成,但不排除多种机制并存共同作用的结果。

2.3 利奈唑胺致血小板减少的危险因素 虽对于利奈唑胺引起血小板减少的机制尚不明确,但国内外研究者均认为体内利奈唑胺药物暴露与血小板减少不良反应的发生存在相关性[14]。有研究显示,当利奈唑胺血药谷浓度>8 mg/L时,血小板减少等不良反应的发生率将大大增加[15-16]。而影响利奈唑胺血药浓度的因素由于地域,针对的人群不同,纳入参考的标准有偏差,其报道结论有所差异。一篇2019年的Meta分析通过对多年国内外利奈唑胺致血小板减少的危险因素相关的各项研究报道进行筛选,对数据进行汇总分析,分析结果显示患者的血小板基础值、肌酐清除率、体质量和用药疗程是影响利奈唑胺诱发血小板减少的重要因素[17]。多项有关危险因素研究中指出当用药疗程≥7 d,PLT≤200×109/L ,肌酐清除率<30 ml/min时,血小板减少的不良反应会大大增加[18-20]。

在合用药物方面,利奈唑胺属于可逆、非选择性单胺氧化酶抑制剂,极少由CYP450介导代谢。因此除与肾上腺素药物及5-羟色胺类制剂存在相互作用外,与其他药物相互作用少见。但有多项研究报道了利奈唑胺与P-糖蛋白(P-gp)诱导剂或抑制剂合用时,利奈唑胺的血药浓度发生了明显改变,推测P-gp介导利奈唑胺肠道分泌排泄的可能性大[21-22]。当与P-gp诱导剂包括利福平、苯巴比妥等合用,利奈唑胺的血药浓度会明显降低[23-24];而与P-gp抑制剂包括抗心律失常药胺碘酮、质子泵抑制剂泮托拉唑、钙通道阻滞剂氨氯地平等合用时,利奈唑胺的血药浓度会明显升高[22]。

该例患者入院查PLT>200×109/L,肌酐清除率55 ml/min,体质指数18.04 kg/m2,在使用利奈唑胺治疗9 d后PLT开始出现下降,既往用药中有使用胺碘酮控制心率,不排除胺碘酮造成了利奈唑胺体内血药浓度的增高,导致血小板下降的可能性。虽然在患者血小板减少过程中,进行停用可疑药物并对症处理,但未能及时对其进行利奈唑胺的血药浓度监测。

2.4 利奈唑胺引起的血小板减少处置措施 针对奈唑胺导致血小板减少的不良反应,在明确相关性的前提下建议:(1)及时停用利奈唑胺,对轻度血小板减少患者停用利奈唑胺1周后,血小板可自行恢复;(2)药师对患者进行监护:密切关注患者是否有牙龈出血、痰中带血,皮肤瘀斑,大便潜血等症状,监测凝血指标和PLT的变化,避免脏器出血或活动性出血;(3)必要时进行对症治疗:若患者PLT难以恢复或<20×109/L伴有出血症状者,可采用糖皮质激素:泼尼松每天1～4 mg/kg,或地塞米松40 mg/d静脉滴注,输注促血小板生成素300 U/kg每天1次及血小板进行干预。该例患者在停用利奈唑胺后痰中带血症状好转,未监测到其他出血症状,血小板缓慢回升,故未采取激素及输注血小板等措施。

3 小 结

本例患者使用利奈唑胺治疗9 d后,出现PLT持续减少。临床药师通过对患者情况及整个药物治疗方案进行评估,协助医师进行原因分析建议,及时停药,发挥了临床药师在治疗团队中的作用。

利奈唑胺属于特殊使用级抗菌药物,临床上应严格掌握药物适应证,避免滥用。血小板减少是利奈唑胺的常见不良反应。对需要利奈唑胺长期治疗(≥7 d)的高龄患者,建议加强监测。在治疗期间,关注患者血常规、凝血谱变化,观察患者有无瘀斑、痰中带血、牙龈出血、大便隐血等出血症状。当与P-gp抑制剂药物联用时,建议监测利奈唑胺血药浓度,将血药谷浓度控制在2～8 mg/L,既能有效控制感染,又能减少利奈唑胺致血小板减少的发生。

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