我国同情用药制度的法律机理分析及建构*

千欣然, 杨淑娟

(吉林大学公共卫生学院,吉林 长春 130021)

随着我国医药卫生法律体系不断完善,患者权益保护问题引发了广泛关注,人们开始意识到满足部分危重症和罕见病患者这一少数群体的创新用药需求同样至关重要,同情用药制度应运而生。同情用药是指在开展临床试验的机构内,针对部分无法参加临床试验的危重症和罕见病患者,在他们完成特定申请与审批程序后,允许其使用尚未批准上市的创新药物[1]。这一制度的核心在于充分尊重患者的生命权与健康权,满足危重症和罕见病患者的生存需求。我国高度重视公民的生命权与健康权,为了切实保障这一少数群体的权益,《中华人民共和国药品管理法》(以下简称《药品管理法》)第二十三条确立了同情用药制度,初步建立同情用药制度。

国内众多专家学者对如何填充同情用药制度的法律框架这一问题展开了各具针对性的研究。学者们或聚焦于如何优化同情用药制度的审批[2];或研究如何在突发性公共卫生事件中充分发挥同情用药制度的优越性[3];或聚焦于探讨优化同情用药制度的知情同意[4];或对同情用药相关各方主体的法律责任划分问题展开探讨[5]。专家学者各抒己见,试图推进同情用药制度法律框架的进一步完善。

为了切实保障患者的生命权、健康权、知情权与自主决定权,优化我国同情用药法律制度,推进我国医药卫生法律体系进一步发展,笔者综合分析我国同情用药制度的适用框架,结合国外同情用药制度的发展经验,展开如下研究。

1 我国同情用药制度现状

同情用药制度在我国尚处于起步阶段,其法律制度基础框架初步建立。2017年10月,由中共中央办公厅、国务院办公厅印发的《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》对药品管理领域的药品与医疗器械创新提出了指导性意见。文件明确提出“支持拓展性临床试验”,使得同情用药制度首次在政策层面上予以提出。同年12月,为了落实前述法规制度关于支持拓展性临床试验的政策要求,原中华人民共和国食品药品监督管理总局制定了《拓展性同情使用临床试验用药物管理办法(征求意见稿)》,对药品同情用药制度的适用要求、申请与审批程序等内容制定了总括性规定。2019年,新修订的《中华人民共和国药品管理法》第二十三条对药品同情用药制度的目标人群、药物范围、适用原则与适用地点等内容进行了明确规定。这一条款内容的新增,标志着我国首次在法律层面上明确肯定药品同情用药制度的建立。

图1 我国同情用药制度法律框架

2 我国同情用药制度现存问题

2.1 同情用药申请的发起主体尚不明确

同情用药作为一种拓展性临床试验,具有一般临床试验所不具有的特殊性,因而其制度设计应当紧密结合同情用药的特点进行有针对性的改变。《药品管理法》第二十三条并未对同情用药的申办主体进行明确说明,进而无法准确判断究竟何者具有主体资格。如果在此参照常规临床试验,将药品上市许可持有人理解为同情用药申请的唯一发起主体,则会出现以下问题。首先,药品上市许可持有人对营利最大化的追求将为同情用药带来高风险。通常情况下,药品上市许可持有人为药品研发公司,其开展的药品研发行为是一种以营利为导向的商业行为。然而,这种药品研发如若想要实现从实验室到市场的跨越,需要在数以百万千万甚至上亿的物质支持上利用短则几年长则数十年的时间来完成最为重要而又艰难的研究与临床试验,因此药品上市许可持有人会不遗余力地推进临床试验的良好开展,避免一切可能阻碍进程推进的风险因素。而同情用药中所使用的药物并未完成三期临床试验,具有较高的风险性,在一定程度上可能出现消极数据,而消极数据在实务中很难分辨究竟是患者个体特殊体质还是药物的危险性所导致,这正是最为影响进程推进的风险因素之一。更昔洛韦的申请遭到美国FDA的驳回正是一个经典案例[6];其次,同情用药可能会增加药品上市许可持有人的研发成本。如前文所述,同情用药的开展具有一定的风险性,可能会对临床试验的推进产生不利影响,从而使药品上市许可持有人为正常推进临床试验支付额外的研发成本。例如,美国CytRx公司通过同情用药制度将正在开展临床试验的抗肿瘤药物aldoxorubicin给予一名危重症患者使用,但该患者服用药物后死亡的情况使aldoxorubicin正常的临床试验进程受到美国食品药品监督管理局的限制,该公司为解除限制并继续正常推进aldoxorubicin的临床试验支付了额外的资金成本,并且该公司的股票价格受此限制影响有所下跌[7];此外,药品上市许可持有人需要开发并使用一套专业系统来处理大量的同情用药申请,为此配备专门人员进行申请处理,并完成针对官方审批主体的材料填写与提交工作,这将使药品上市许可持有人产生额外的成本支出[8];最后,同情用药可能会对药品上市许可持有人产生不确定的不利影响。部分有需求的患者或者其近亲属可能将其对某药品上市许可持有人请求给予同情用药的情况发布至公共信息平台从而引发社会舆论评价,可能会对药品上市许可持有人的商业声誉造成负面影响。例如,美国一位肾癌患者的母亲请求美国Chimerix公司通过同情用药制度对该患者提供brincidofovir药物,但在该公司拒绝提供药物后,这位患者的母亲将此情况发布至社交媒体引发社会舆论,舆论压力对本就处于起步阶段的Chimerix公司的商业声誉造成了负面影响,该公司CEO经此事件后被迫离职[9]。

以上种种原因使药品上市许可持有人对同情用药申请的发起缺乏良好的主观能动性,将其作为唯一的发起主体在一定程度上可能会使一部分有需求的危重症和罕见病患者无法得到及时的药物治疗,从而导致同情用药制度的立法目的无法得到良好实现,所以急需对同情用药申请的发起主体予以明确。

2.2 程序设置可操作性不强

目前,同情用药的程序设置仅可见于2019年修订的《药品管理法》。通过对《药品管理法》第二十三条进行分析,笔者认为在申请、审批、监管三个阶段分别存在部分待完善的内容。

表1 同情用药制度要素及必要条件

在申请阶段,申请的分类是首要问题,即药品监督管理部门应当设置怎样的标准对病情各不相同的患者进行合理地分类;其次,申请的具体流程应当如何设置,过于繁琐的流程一方面将消耗患者有限的等待救治时间,对患者的生命权与健康权的有效保障造成威胁。另一方面将使申请的发起主体耗费更多的成本,在一定程度上降低申请主体的主观积极性;然后,如何审慎开展风险与收益评估是同情用药制度的核心;再者,知情同意不能仅仅流于形式,如何切实做到实质意义上的同情用药知情同意是保障患者知情权与自主决定权的关键;此外,发起主体应当提交哪些材料作为申请的佐证也同样重要,这里尤其需要关注的是材料的具体要求应当根据不同类型的申请而有所区别;最后,目前尚且缺少官方的申请指导,这在一定程度上使有需求的危重症和罕见病患者无从下手。

在审批阶段,如何针对不同的申请类型设置合理的审批程序是首先需要加以关注的重点。如前所述,程序正义的实现在很大程度上取决于设置的合理性,那么审批程序中的审批时限的设置则更要谨慎考虑,诚然审批时限的增长在一定程度上能够提高审批主体更为细致地进行审查的可能性,但是同情用药的目标人群无法承受过长的审批时限对其生存希望的威胁,由此会对医师、药品上市许可持有人以及官方审批主体产生不同的风险。美国、加拿大等国家都根据其申请类型的不同对审批时限进行了不同程度地缩短,同样值得我们借鉴;其次,审批的内容关系到实质正义的实现,这同样需要官方审批主体予以确定;再者,收益与风险评估是一项专业性极高的审批事项,如何确保这一环节高质量完成,明确收益与风险评估的主体、标准以及程序都是官方审批的难点;最后,伦理审查委员会开展的伦理审查应当确立何种标准,审查哪些内容。

在监管阶段,监管的主体、方式以及内容尚且规定不明。目前,《药品管理法》并未对我国同情用药制度的监管主体、方式以及内容予以明确的法律规定,同时我国也尚未出台同情用药制度的相关管理办法等法律、法规和规章。因此,目前我国同情用药制度可参照常规药物临床试验的监管要求。常规药物临床试验的监管主体是各级人民政府药品监督管理部门和有关部门,监管主体以建立健全药品监督管理工作机制和信息共享机制为基础在本行政区域内开展药品监督管理工作以及药品安全突发事件应对工作,对常规药物临床试验的研制方法、质量指标、药理及毒理试验结果等有关数据、资料和样品进行严格监管。

2.3 费用负担机制不清

不仅《药品管理法》并未对同情用药的创新药物费用究竟由谁来承担这一问题予以明确的说明,其他法律、法规以及规章也未对创新药物费用问题予以解决。这一问题的核心涉及到一对法益保护的矛盾,即保护药品上市许可持有人开展正常的商业营利活动权益与保护患者的生命权与健康权之间的冲突。2021年,北京协和医院为一位阵发性睡眠性血红蛋白尿症患者申请到了瑞士Novartis公司正在开展临床试验的药物iptacopan,并通过同情用药捐赠仪式使该患者免费获得该药物,这是我国首个罕见病同情用药案例[10]。一方面,如前所述,创新药物一般采用最为先进的技术和稀有的材料,往往会耗费高昂的成本,因此药品上市许可持有人出于成本控制的考虑一般仅会生产满足其研发与临床试验需求的数量,而同情用药所产生的用药量既可能对正常临床试验的用药需求的满足产生影响又会使企业支出高昂的制药成本,进而影响药品上市许可持有人正常的商业活动;另一方面,考虑到危重症和罕见病患者的病情严重性与复杂性区别于普通患者,高昂的费用将使其经济负担大大加重甚至无法承受,政府应当对公民的生命权与健康权予以保障,减少甚至减免创新药物费用是一种有效对策[11]。应当在平衡保护两种法益的基础上,进一步明确同情用药创新药物的费用分配机制。

2.4 信息公开机制不明

基于高效便民原则,一项法律制度的具体规定应当公开透明地予以公示,以便于公民及时获知相关制度的最新情况。例如,国家药品监督管理局药品审评中心设置药物临床试验登记与信息公示平台,对药物临床试验的药物名称、试验状态、适应症等试验信息进行公示,并针对药物临床试验登记与备案提供专业的指南与说明文件。作为保障危重症和罕见病患者生命权与健康权的最后一道防线,同情用药制度更应当在信息公示方面实现全面且及时的要求,使患者、医师、药品上市许可持有人以及临床试验机构知晓与其相关的创新药物信息。然而我国《药品管理法》并未对我国同情用药制度的信息公示问题予以明确说明,笔者查阅相关药品领域的官网并未找到相应专栏。同情用药信息公示的缺位可能将导致以下不良后果。首先,为患者考虑的申请主体不能获知哪些药物已经由病情相同的患者开展过同情用药申请,这将使本可节省的部分申请时间遭到浪费;其次,如果申请主体已完成申请,开始进入等待审批阶段,程序进展实时情况信息公示的缺位将使申请主体无法知晓审批进入到哪一程序阶段,是否有介入因素影响了审批的正常进行,从而使申请主体不能及时获知有效信息实时调整应对方案,将对患者有限的生存可能性产生不利影响;最后,创新药物的不良反应如果不能及时得到详细公示,可能会对有需求的患者造成严重后果。

3 我国同情用药制度可借鉴的制度

3.1 美国

同情用药制度最先在美国建立并得到快速发展[12]。早在20世纪60年代,美国政府就已经关注到部分危重症和罕见病患者对创新药物的迫切需求,开始通过完善相关法案的方式建立特殊的用药渠道。1987年,《联邦法规汇编》(Code of Federal Regulations)312分编首次将同情用药制度纳入法律框架。1997年,《食品药品管理现代化法案》(The Food and Drug Administration Modernization Act of 1997)规定了同情用药紧急程序。2016年,《21世纪治愈法案》(21st Century Cure Act)注重明确药品研发公司的权利与义务,并补充完善了同情用药的具体规定,至此,美国同情用药制度的法律框架基本构建成立。首先,FDA根据患者的数量将同情用药申请划分为3类——单个患者、中等规模(2-100人)以及大规模(100人以上),前两类申请主体都是医师或临床试验申办者,最后一类申请主体仅为临床试验申办者[13];其次,在流程方面,患者将申请材料邮寄至FDA提交申请,FDA根据申请的具体分类适用相应的审批程序和审批时限(最长为30天);然后,如果申请得到批准,创新药物的费用原则上由药品研发公司承担;最后,FDA明确要求药品研发公司将同情用药相关数据与信息上传至指定的平台(Database of Registered IRBs)。根据FDA已公示的信息,2015-2019年五年总批准率高达98.2%,许多患者因此得到了药物需求的满足[14]。

3.2 欧盟

欧盟对同情用药制度的建设也在世界范围内处于较为领先的地位[15]。欧洲药品管理局对同情用药制度构建了不具有法律强制力的建议体系,试图推进欧盟范围内药品研审工作精简化与统一化。2001年,欧洲药品管理学指令2001/83/EC第五条例外性地批准紧急患者可使用未上市药物,这是同情用药在欧盟制度框架中的首次出现。2004年,(EC) NO. 726/2004第83条对同情用药制度予以具体的概念界定。2007年,欧洲药品管理局药品审评与风险评估委员会(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)对医药卫生领域公布了同情用药的官方指南,为各国同情用药制度的开展提供了申请与审批的指导。2010年,CHMP进一步详细规定了同情用药制度的适用细节与注意事项,至此,欧盟同情用药制度的法律框架基本构建成立。但如前所述,EMA的指导并非强制性指令,各国实际上都是结合本国国情构建起具有差异性的具体制度[16]。

综上所述,美国与欧盟已建立起较为完备的同情用药法律框架,对申请主体、程序设置、费用负担以及信息公示等方面设置了符合本国医药卫生事业特点的具体化规定,笔者认为可以有选择性地结合我国国情借鉴其中部分合理内容,建立符合我国医药卫生事业特点的同情用药法律制度框架。

4 我国同情用药制度构建之建议

4.1 合理确定申请发起的主体范围及资质要求

前述部分中,笔者已经论述了将药品上市许可持有人作为唯一申请发起主体的不合理性,在此笔者建议借鉴国外经验将医师和药品上市许可持有人都明确纳入同情用药申请发起的主体范围,并对医师的资质要求予以明确。尽管药品上市许可持有人因前述原因在一些情况下发起申请的主观积极性不强,但其作为药品研发的专业机构对创新药物具备高度的专业性,对药物的药理作用、药代动力学与适应症等内容最为熟悉,而这正是确保同情用药安全开展的关键,将其明确为申请主体之一,将更好地保障一部分有需求的危重症和罕见病患者开展更为安全的药物治疗。但是,药物的精准使用必须以充分熟悉患者的病症为前提,而药品上市许可持有人并不能在所有情况下都充分实现这一前提,对于部分病情极为复杂且严重的患者,只有其主治医师才充分了解其具体情况,所以笔者认为极有必要将知晓患者具体病情的医师也纳入申请发起的主体范围。医师对患者的病情最为了解,综合考虑其病症、已开展的治疗手段、现有的用药情况以及既往病史等内容才能准确判断是否应当申请同情用药以及具体申请何种药物。而同情用药具有较强的风险性,稍有不慎就可能对本就病情危重的患者造成致命打击,所以应当对医师的资质要求在法律层面上予以明确地限定,对此笔者认为可以参考借鉴我国关于能够开展性别重置手术的医师资质要求。笔者建议能够发起同情用药的医师应当取得相应类别的执业医师资格,具有该专业领域丰富的临床诊疗经验(针对经验要求,可以考虑明确执业年份的下限),取得副主任医师以上的任职资格,并完成药品监督管理部门针对同情用药的相关培训与考核。在前述要求的基础上,还应当要求医师对其专业领域现有药物的使用情况以及先进创新药物的发展情况予以了解,例如部分肺癌患者经过筛查可以开展靶向治疗,而靶向治疗所使用的药物一直在更新换代,该专业领域的医师不仅应当熟悉已批准上市的靶向药物的临床使用情况,还应当对先进靶向药物更新换代的发展情况予以关注,这是实质意义上发起同情用药的关键。前述资质要求如若予以规定并适用,将在一定程度上使危重症和罕见病患者的同情用药需求得到高水平医师更为专业而又准确的评估。在此基础上完成的申报材料提交到药品上市许可持有人和官方审批主体才更具说服力。

4.2 妥善开展以知情同意为核心的同情用药伦理审查

伦理审查是同情用药正常开展的关键程序,而知情同意则是伦理审查的核心内容,是对患者的生命权、健康权、知情权与自主决定权的切实保障[17]。同情用药伦理审查涉及两个重点,一是依法开展知情同意,二是审慎进行临床收益与风险评估审查,见图2。《中华人民共和国民法典》第一千零二条和第一千零四条明确了自然人的生命权与健康权受法律保护,第一千零八条明确强调了临床试验需要获得患者的书面同意。《药品管理法》第二十三条更是强调了同情用药作为一种拓展性临床试验需要完成知情同意这一程序。2023年,由国家卫生健康委、教育部、科技部、国家中医药局印发的《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》对伦理审查委员会的设置要求、伦理审查的行为规范、知情同意的注意要点等内容进行了详细说明。同年,科技部会同教育部、工业和信息化部、国家卫生健康委等十部门联合印发《科技伦理审查办法(试行)》,该文件对科技伦理审查的审查范围、审查内容和审查标准等内容予以明确。笔者认为,同情用药知情同意的开展应当遵循《赫尔辛基宣言》和上述伦理审查文件确定的医学伦理原则,医师应当以通俗易懂的方式将患者的病情分析、已穷尽现有治疗方案的现实处境、可以尝试的创新药物的基本情况与其可能产生的临床收益与风险、同情用药申请程序、患者需要等待的预计时间、患者需要配合进行的工作内容以及需要承担的相应医疗费用等内容详细告知患者,使患者充分知情并基于自愿原则完成知情同意书的签字工作。知情同意的有效开展在一定程度上可以减少同情用药相关医疗纠纷,同时还可以减少医师为了个人利益而对同情用药制度进行滥用的不良情况的发生。知情同意的有效开展既是程序正义的保障,更是实质正义的关键。而伦理审查委员会应当对医师所进行的知情同意进行审查,对前述医师的告知内容(尤其是创新药物的临床收益与风险)是否属实进行调查,具体可以采用与患者面谈或者与患者进行电话沟通等方式。同时,伦理审查委员会也应当根据申请材料进行多维度的伦理审查,尤其是再次进行临床收益与风险评估审查工作,切实保障患者权益[18]。

图2 同情用药伦理审查重点

4.3 建立高效运转的“申请-审批-监管”立体体系

从我国医疗卫生事业的实际情况出发,借鉴国外实践经验,笔者建议建立如下高效运转的“申请-审批-监管”体系,在各个具体阶段又涉及若干要点,见图3。

图3 同情用药“申请-审批-监管”体系

申请阶段包括以下要点:

第一,应当综合采用患者的数量与疾病的紧急程度两项标准来进行申请的分类工作。同时,申请的程序应当精简适当,即具有前述主体资格的申请人直接向官方审批主体递交申请,完成相应的登记手续和材料提交工作。

第二,医师和药品上市许可持有人应当分别进行多维度的收益与风险评估以确保患者用药安全性最大化,医师综合考虑患者的病症、已开展的治疗手段、现有的用药情况以及既往病史等内容进行临床评估,药品上市许可持有人在医师提供的临床评估的基础上综合考虑创新药物的药理作用与药代动力学等内容完成再次评估。

第三,申请主体的知情同意相关材料应当严格按照前述要求予以完成。同时,对申请材料的要求应当符合审批要点,包括但不限于已开展的临床试验总结报告(尤其强调安全性和有效性数据)、同情用药的综合报告(包括患者的具体情况、预设的给药方案、知情同意书以及收益与风险评估)等,具体要求应当根据如前所述不同类型的申请有所区别。

第四,应当在国家药品监督管理部门官网设置同情用药专栏,在此以简明扼要的方式列出同情用药的申请指导与常见问题的解答等内容,同时还应当设置相应部门为有需求的患者提供咨询通道,协助办理相关业务。

审批阶段包括以下要点:

第一,应当针对不同的申请类型设置合理的审批程序,先开展申请材料的形式审查,再开展申请材料的实质审查,进而由伦理审查委员会进行关键性的伦理审查,尤其应当注意审批时限的区别化设置。

第二,审批的内容应当包括但不限于目标患者的危重病情是否属实、所申请的创新药物是否已保证最基本的安全性与有效性、可能的收益是否大于潜在的风险以及该项申请是否会影响创新药物的正常临床试验进程等[19]。

第三,因疾病种类纷繁多样,官方审批主体开展收益与风险评估工作时可以考虑聘请多位相应专业领域的医学专家(具体可考虑采纳笔者前述对申请主体的资质要求),综合采纳各位专家的评估意见,形成最终的综合评估报告。

第四,伦理审查委员会的伦理审查必不可少,应当对审查人员进行同情用药特殊要点的专门培训与考核,审查的推进应当严格遵循《赫尔辛基宣言》所确定的医学伦理原则,严格审查知情同意的合法性,做到医学与法学的平衡,充分保障患者的知情权与自主决定权。

在监管阶段,监管主体应当对申请与审批两个阶段进行有效监督,尤其应当注意是否存在同情用药制度的滥用情况,例如对追求个人利益而忽视患者实际需求的有关主体所做出的行为应当予以法律责任的惩戒,避免徇私枉法等情况的发生[20]。同时,还应当督促申请主体提交同情用药的治疗总结报告,切实保障患者的生命权与健康权。

4.4 确立兼顾两种法益保护的同情用药费用分配机制

在平衡药品上市许可持有人开展正常的商业营利活动权益与患者的生命权和健康权的前提下,结合我国医药卫生事业的现状,笔者认为应当在现阶段采用以下机制。同情用药创新药物的生产费用由药品上市许可持有人承担,而创新药物的运输、储存、配套医疗器械以及治疗操作等费用则由患者个人负担。对药品上市许可持有人履行社会责任,响应国家医药卫生法律制度、促进同情用药制度正常运转以保障患者生命权与健康权的行为,建议国家建立补偿机制,可以考虑采用税收减免等合理方式予以一定程度的补偿。而对患者需要负担的创新药物的运输、储存、配套医疗器械以及治疗操作等费用,国家可以综合权衡卫生经济效益等维度,有选择性地将部分或全部费用纳入医疗保险的保障范围之内,切实减轻公民的医疗经济负担。

4.5 建立高效透明的同情用药信息公示制度

为了充分保障患者的知情权与自主决定权,基于高效便民原则,应当建立公开透明的同情用药信息公示制度。首先,应当在国家药品监督管理部门官网设置同情用药信息公示专栏,将已经获得同情用药官方批准的创新药物信息公示在此专栏中,便于病情相同的患者快速获知其需求的信息,开展同情用药;其次,同情用药的程序实况应当及时更新显示,便于申请主体快速获知程序进展;最后,创新药物的不良反应同样应当明确公示在信息公示专栏中,以便医师根据患者的病情综合决策同情用药的具体方案,切实保障危重症和罕见病患者的生命权和健康权。通过上述举措,社会能够发挥监督作用,更好地推进同情用药制度的规范发展。

5 结语

综上所述,笔者对我国同情用药制度的法律框架展开分析,并对同情用药制度法律框架的进一步完善提出若干优化建议。为了切实保障患者的生命权、健康权、知情权与自主决定权,应当合理确定申请发起的主体范围及资质要求,妥善开展以知情同意为核心的同情用药伦理审查,建立高效运转的“申请-审批-监管”立体体系,确立兼顾两种法益保护的同情用药费用分配机制,构建高效透明的同情用药信息公示制度。期待我国在未来优化符合我国医药卫生事业特点的同情用药法律制度和配套措施,加速推进我国同情用药法律制度稳步有序发展,推进我国医药卫生法律体系进一步完善,为依法用药提供充分完备的法律依据。