首发缺血性脑卒中患者1年复发风险评分模型构建与验证

张军 龚文健 陈娟 叶永强

缺血性脑卒中（ischemic stroke，IS）临床表现为脑组织缺血性坏死或软化，约占脑卒中总数的70%～80%。2019年全球疾病负担研究显示，2005-2019年我国脑卒中发病率由222/10万下降至201/10万，但IS发病率由117/10万增长至145/10万［1］。神经系统疾病致病机制比较特殊，发病后神经损伤不易恢复，复发风险较高。CHEN等［2］研究发现，我国脑卒中患者5年复发率达41%，卒中复发类型以IS检出率最高。相比于首次卒中发病，复发性卒中患者致残率、死亡率更高［3］。目前评估卒中复发工具主要包括Essen评分量表、ABCD评分等，此类评分量表的研发基于外国人群，各项指标的风险权重是否适用中国人群尚不明确。近年来，研究报道的卒中复发多为临床资料研究，鲜有综合分析临床-影像学特征与卒中复发。鉴于此，本研究前瞻性收集首发IS患者临床-影像学资料，对其随访1年，分析复发危险因素，并构建复发风险评分模型，为今后开展二级预防，科学管理卒中复发高危人群提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年3月至2021年3月本院神经内科收治的首发IS患者283例。纳入标准：①符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》中脑梗死诊断标准［4］，经CT或磁共振检查明确诊断；②年龄≥18岁；③首次发病。排除标准：①既往合并神经系统或其他严重疾病；②失访。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意。

1.2 方法 （1）收集资料：主要包括：①患者一般信息：年龄、性别、体质量指数（BMI）、吸烟/被动吸烟、饮酒、卒中家族史；②疾病相关信息：高血压、糖尿病、冠心病、房颤、肾功能不全、贫血、睡眠呼吸障碍、高HCY血症、高脂血症、高尿酸血症、NHISS评分；③其他临床量表评分：CONUT评分、CSVD总负荷评分。其中CONUT评分由血清白蛋白、总胆固醇、淋巴细胞计数构成［5］。得分0～12分，评分越高，表明个体营养状况越差。CSVD总负荷评分由腔隙、脑微出血（CMB）、脑白质信号（WMH）、血管周围间隙（PVS）构成［6］。有以下表现记1分，无记0分：≥1个腔隙、Fazekas评分中深部WMH≥2分和或脑室旁WMH≥3分、深部或幕下CMB≥1个、基底节区中重度PVS（2～4级），得分0～4分，评分越高，提示CSVD总负荷越重。每份头颅MRI检查由≥5年工作经验的2位放射科医师独立评估，遇评分不一致，则协商确定。（2）队列随访：以患者发病时间作为随访起点，随访1次/3个月，随访1年，观察卒中复发情况。随访方式包括：电话随访、微信随访、病历系统查询。复发标准为：①患者卒中临床表现改善后，出现新的神经系统受损或症状；②经CT或MRI检查证实出现新的缺血性病灶，且排除其他原因所致。

1.3 统计学方法 采用SPSS26.0软件生成随机数字，按照6∶4比例，将283例患者随机分为训练组（170例）和验证组（113例）。计数资料资料以频数表示，组间比较用χ2检验；符合正态分布计量资料以（±s）表示，组间比较采用t检验；偏态分布计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用非参数检验。采用单因素、多因素逐步COX回归分析复发危险因素，并基于各变量对应的回归系数构建复发风险评分模型［7］。采用MedCalc软件绘制ROC曲线，评估模型效能、风险分层。采用Kaplan-Meier生存曲线和Log-rank检验比较不同风险分层下累积复发率的分布差异。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本特征比较 入组患者300例，截止2022年3月，失访17例，完成随访283例，其中训练组170例，验证组113例。两组患者复发、年龄、性别、BMI指数差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基本特征比较

2.2 训练组患者复发危险因素单因素COX回归分析 吸烟/被动吸烟、卒中家族史、三级高血压、房颤、睡眠呼吸障碍、高尿酸血症、CSVD评分均与IS复发风险有关（P＜0.05）。见表2。

表2 训练组患者复发风险影响因素单因素COX分析

2.3 训练组患者复发风险影响因素多因素COX回归分析 根据ROC曲线计算的最佳截断值，将CSVD评分转换为计数资料，分为CSVD总负荷＞2分和CSVD总负荷≤2分。多因素分析显示，吸烟/被动吸烟、卒中家族史、三级高血压、CSVD总负荷＞2分是患者复发风险的独立影响因素（P＜0.05）。见表3。

表3 训练组患者复发风险影响因素多因素COX回归分析

2.4 复发风险评分模型构建及验证 将回归方程中最小β值对应的自变量“吸烟/被动吸烟”风险评分设为1分，以其余3项指标对应的β值/最小β值，四舍五入取整，卒中家族史、三级高血压、CSVD总负荷评分＞2分对应的风险评分值分别为1分、1分、2分，以此构建IS复发风险评分模型，模型总分0～5分。ROC曲线分析显示，在训练组中该模型预测复发的ROC曲线下面积为0.798（95%CI：0.730～0.856，P＜0.05），灵敏度为72.73%，特异度为76.98%，最佳截断值为3分，提示评分≥3分为复发高风险人群，评分＜3分为复发低风险人群。采用验证组对模型进行外部验证，结果显示，在验证组中该模型预测复发的ROC曲线下面积为0.744（95%CI：0.653～0.821，P＜0.05），灵敏度为68.75%，特异度为77.78%，最佳截断值为3分。见图1。

图1 训练组与验证组预测卒中复发的ROC曲线

2.5 不同风险分层下患者复发率比较 283例患者完成随访，1年内发生复发76例。总人群中，复发高风险组患者共计101例，复发率为53.47%；复发低风险组患者共计182例，复发率为12.09%。Log-rank检验显示，高风险组累积复发率高于低风险组，差异有统计学意义（P＜0.001）。见图2。

图2 高、低危组累积复发率生存曲线

3 讨论

截止2019年，我国现有脑卒中患病人数达1700万，脑卒中是中老年居民致残、致死的首要原因［1］。李娜等［8］调查发现，2019年浙江省IS伤残调整寿命年居脑卒中类型首位，虽然首发患者病死率有所下降，但其复发率呈上升趋势，IS逐渐成为今后的防控重点。

目前已证实吸烟是脑卒中发病的危险因素，但吸烟与脑卒中复发相关性存在争议。我国居民被动吸烟率达45%。申静蓉等［9］调查发现，存在被动吸烟的人群患脑卒中风险增加3.69倍，与患者吸烟的风险权重接近。以往研究多忽略被动吸烟的危害，这可能减弱吸烟与卒中复发的关联性。本研究显示，吸烟/被动吸烟是卒中复发的独立危险因素，提示烟雾暴露对卒中复发的危害性。

既往研究认为，遗传因素与卒中发病密切相关。顾淑玮等［10］Meta分析显示，卒中家族史是中国人群卒中发病的独立危险因素。牛小歌等［11］调查表明，基于全基因组建立的遗传风险评分每增加一个标准差，IS发病率增加29%。本次调查显示，有卒中家族史的患者卒中复发风险比是无卒中家族史的3.307倍。分析原因可能是遗传因素、相近的生活环境因素以及两者交互作用，易增加卒中复发风险。

高血压是卒中发病最重要的危险因素。近年来，研究发现高血压也与卒中复发有关。张倩等［12］Meta分析表明，相较于无高血压病史患者，合并高血压的卒中患者复发风险比为1.1。范永新等［13］调查显示，高血压患者24 h收缩压、舒张压及其变异性是IS患者3个月内复发的独立危险因素。本次调查显示，合并三级高血压是卒中1年复发的独立危险因素，与既往类似。分析原因可能是卒中经系统治疗后，三级高血压患者更易发生血压控制不佳等现象，长期血压偏高易造成血管压力升高，广泛损伤血管，导致卒中复发。

我国30%的IS发病归因于小动脉闭塞引发的CSVD。目前CSVD诊断主要依据影像学检查，相比单一影像学表现，应用CSVD总负荷评分更有利于指导临床工作。目前CSVD总负荷与卒中复发相关性尚存在争议。NAM等［14］研究发现，CSVD影像学表现与卒中复发存在剂量反应关系，但该研究未使用CSVD总负荷评分。LAU等［15］调查发现，中国人群、白种人CSVD评分与IS复发率呈正相关。本次调查显示，CSVD总负荷＞2分是影响卒中复发的独立危险因素，与LAU等［15］研究结果类似，分析原因可能是随着CSVD总负荷加重，患者发生脑水肿、梗死的风险升高，影响缺血后功能恢复所致。

本研究基于临床-影像学特征首次构建IS 患者1年复发风险评分模型。结果提示，该模型在训练组和验证组中预测卒中复发的ROC曲线下面积均＞0.7，提示模型的预测效能较好。另外，模型纳入的变量易获取，临床应用价值较高。Log-rank检验显示，高风险组累积复发率高于低风险组，进一步证实风险分层结果的稳定性。

综上所述，吸烟/被动吸烟、卒中家族史、三级高血压、CSVD总负荷＞2分是IS患者1年复发的独立危险因素，以此构建的复发模型预测准确度较高。在今后的二级预防过程中，临床可应用该模型对患者进行复发风险筛查，以便采取干预措施，降低卒中复发风险。