激光辅助伴2型糖尿病牙周炎非手术治疗的疗效评价

肖诗梦,刘 翼,李茂雪,丁 一

牙周炎是一种发生在牙周支持组织的炎性破坏性疾病,其局部积聚的细菌以及失调的免疫反应增加了患者的全身炎症负荷,提高了糖尿病和心脑血管疾病等慢性疾病的风险[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)是由于胰岛素抵抗引起的葡萄糖代谢异常,可能导致心肾病变、微血管病变等多种全身并发症。目前的研究证据表明牙周炎与T2DM存在明确的双向关系,其中牙周炎会对血糖控制产生负面影响,并增加糖尿病患者罹患并发症的风险,而伴T2DM的牙周炎患者牙周组织炎症的进展更快、牙周组织破坏更严重[2-4]。

牙周非手术治疗(non-surgical periodontal treatment,NSPT)是牙周规范治疗的基础[5],其中刮治与根面平整术(scaling and root planning,SRP)可以有效刮除龈下菌斑和感染牙骨质等病变组织,是最常用的治疗方式[6]。研究证实,定期口腔健康评估和牙周炎规范治疗有利于糖尿病患者控制血糖[7-8]。但传统SRP存在一定局限,由于器械的限制,难以彻底清洁根分叉、深牙周袋以及复杂牙周袋等区域,这对于伴T2DM牙周炎患者来说存在局部及全身感染的风险[9]。因此,辅助杀菌方法(如局部或全身应用抗生素以及激光治疗)被考虑用来辅助糖尿病患者牙周治疗[10]。但是抗生素存在耐药风险[9],激光辅助NSPT能够减少局部细菌聚集并且减轻炎症负荷,从而减小伴T2DM牙周炎患者治疗风险,有利于牙周炎症控制[11],已逐步成为一种被临床医生广泛接受的治疗方式。因此,本文围绕激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT的临床疗效进行总结评价,以期加深口腔医生对激光的认识和理解,并为临床决策提供依据。

1 牙周炎与糖尿病的双向关系及影响机制

现有科学证据已充分证实牙周炎与T2DM之间存在明确的双向关系[12]。患有糖尿病的牙周炎患者与未患糖尿病的牙周炎患者相比,牙周组织炎症进展更快、破坏更严重,可能的机制主要有糖尿病患者的免疫应答能力降低、晚期糖基化终产物(advanced glycation end products,AGEs)水平升高和氧化应激标志物增加,这导致了局部牙周组织的炎症加重与修复受损,从而加速了牙周组织破坏[8,13]。

及时且规范的牙周治疗能够阻止伴T2DM牙周炎患者牙周组织炎症持续进展,防止牙周支持组织进一步丧失,从而避免牙齿松动脱落等严重后果[8],也有利于患者的血糖稳定[2]。研究表明,与未进行牙周规范治疗的患者相比,在经过合理的牙周治疗并定期进行牙周健康检查与牙周维护治疗之后,伴T2DM牙周炎患者的血糖或糖化血红蛋白A1c(glycated hemoglobin A1c,HbA1c)均有适当改善[5,7-8,10,14]。这种影响的潜在机制是牙周治疗一方面可以减轻细菌抗原导致的局部免疫炎症反应,另一方面可以降低伴T2DM牙周炎患者血清内炎症相关因子的表达,最终改善全身炎症状态以及对胰岛素的抵抗,从而影响血糖或糖化血红蛋白水平[2,8,10]。激光辅助NSPT能够进一步降低局部细菌数量,减轻局部免疫炎症反应,降低患者局部及全身感染的风险[15],近年来在临床上的应用越来越受到重视。

2 激光辅助NSPT治疗的原理

激光辅助NSPT的优势在于杀菌、减轻局部炎症反应与促进组织愈合[9,16]。基础研究表明,激光照射对于牙周炎相关微生物如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonasgingivalis,P.gingivalis)、具核梭杆菌(Fusobacteriumnucleatum,F.nucleatum)、福赛坦纳菌(Tannerellaforsythia,T.forsythia)、齿垢密螺旋体(Treponemadenticola,T.denticola)、中间普氏菌(Prevotellaintermedia,P.intermedia)及伴放线聚集杆菌(Actinobacillusactinomycetemcomitans,A.actinomycetemcomitans)等都具有良好的杀菌效果,同时也能够抑制细菌毒力因子的表达[17-22]。Wang和Lee等[23-25]研究显示低能量水平的激光照射能够促进细胞的迁移、增殖和分化以及相关的基因与细胞因子表达。许多临床研究结果也显示,相比于单纯牙周基础治疗,激光辅助NSPT在相对短期内对于牙周炎临床评估指标如探诊出血(bleeding on probing,BOP)阳性率、探诊深度(probing depth,PD)、临床附着水平(clinical attachment level,CAL)、菌斑指数(plaque index,PI)及牙龈指数(gingival index,GI)等有额外的增益,同时龈沟液内检测出的细菌量减少,菌群组成也存在变化[26-29]。

常用辅助牙周非手术治疗的激光有半导体激光(包括660 nm固体二极管激光(diode laser,DL)、810 nm铝镓砷二极管激光和980 nm铟镓砷二极管激光)、1 064 nm 钇铝石榴石晶体(Neodymium-doped Yttrium Aluminium Garnet,Nd:YAG)激光、2 780 nm铒、铬:钇钪镓石榴石(Erbium,Chromium:Yttrium Scandium Gallium Garnet,Er,Cr:YSGG)激光以及2 940 nm掺铒钇铝石榴石(Erbium Yttrium Aluminium Garnet,Er:YAG)激光[9]。根据牙周组织的光学特性,激光与组织可发生4种不同的相互作用,即吸收、反射、透射和散射,吸收是激光对组织发挥治疗作用的主要方式。影响组织吸收激光能量的因素主要包括激光的参数及组织特性。根据激光的能量参数,将激光对组织发挥的治疗作用主要分为高能量水平激光治疗(high level laser therapy,HLLT)与低能量水平激光治疗(low level laser therapy,LLLT)。HLLT可凝固和消融软组织、去除硬组织,同时也有杀菌作用;LLLT也被称为光生物调节(photobiomodulation,PBM),PBM通过激活细胞色素C氧化酶促进三磷酸腺苷的产生并激活线粒体呼吸链,增加了生长因子释放与胶原合成,诱导细胞增殖与分化增强,从而提高组织愈合率[30-31]。同时,也有研究证明,PBM对巨噬细胞活性存在影响,能够减轻局部免疫炎症反应并缓解疼痛[9,16,30,32]。

抗菌光动力治疗(antimicrobial photodynamic treatment,aPDT)与其他激光发挥作用的方式有所不同,其原理是通过特定波长的光源(包括激光与发光二极管)激活本身无毒的光敏剂,将电荷或者能量转移到分子氧,生成活性氧产生氧化爆发杀死细菌,达到抗菌作用[22,33]。

3 激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT的临床指标变化

为了证明激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT的有效性,国内外学者从临床指标、微生物指标、炎症指标以及血糖相关指标四个方面进行了研究与讨论。

3.1 激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT对牙周临床指标的影响

BOP阳性率是评估牙龈炎症最常用的指标,而PD与CAL则主要被用于评估牙周支持组织丧失程度,也是牙周临床研究中最主要关注的指标[6]。Soi等[34]研究显示,与单纯SRP相比,使用半导体激光辅助SRP治疗6个月后,伴T2DM牙周炎患者的PI、GI、PD和CAL均显著改善(P<0.001)。Feng等[35]使用Er:YAG激光辅助SRP治疗6个月后,观察到BOP阳性率、PD以及CAL较单纯SRP显著改善(P<0.05)。Sufaru等[36]研究使用aPDT辅助SRP治疗,观察到相似的结果,aPDT辅助SRP与单独SRP相比,治疗后6个月对BOP、PD和CAL 的降低更显著(P<0.001)。同时,有学者总结分析2009—2021年的研究,纳入11项随机对照试验,涉及504例患者,结果显示,与单独NSPT相比,激光辅助治疗后3个月PD和CAL变化差异有统计学意义,aPDT辅助NSPT治疗后6个月PD变化差异有统计学意义,而CAL变化差异无统计学意义[11]。关于LLLT,李凤等[37]使用LLLT辅助SRP治疗后3个月,观察到试验组CAL、PD的改善显著优于对照组(P<0.05),但也有研究结果未显示LLLT辅助治疗相比于单独的牙周治疗对CAL、PD有显著改善[38-39]。综上所述,与单独NSPT相比,激光辅助治疗能够减轻牙龈炎症,治疗后6个月仍观察到BOP阳性率与GI降低,同时,激光辅助治疗也可以阻止牙周支持组织的进一步破坏,在治疗后3、6个月均可观察到PD与CAL改善。

3.2 激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT对牙周微生物的影响

牙周治疗影响伴T2DM牙周炎患者血糖控制的潜在机制之一为减轻细菌抗原诱导的局部炎症反应[7],因此有研究者针对激光辅助治疗对伴T2DM牙周炎患者牙周微生物进行了分析。Chandra等[40]采集了36例伴T2DM牙周炎患者的龈沟液并进行P.gingivalis与A.actinomycetemcomitans的菌落计数,与单独SRP相比,SRP配合使用半导体激光治疗3个月后龈沟液中两种细菌的数量明显更低(P<0.05)。Kocak等[41]的研究则对PD≥5 mm的牙周袋取龈下菌斑并进行定量实时PCR分析,结果显示,半导体激光辅助SRP治疗1个月及3个月,与单独SRP相比,对减少P.gingivalis、T.denticola和T.forsythia没有额外的益处(P>0.05)。Cláudio等[42]使用aPDT辅助SRP治疗,在3个月及6个月时对龈下菌斑进行定量qPCR分析,结果显示试验组与对照组相比,P.gingivalis和P.intermedia减少,但差异无统计学意义(P>0.05)。虽然现有研究证据显示,激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT后1个月或3个月与基线相比能明显降低局部细菌水平,但与单独NSPT相比,激光辅助NSPT提供的额外增益并不明确。既往研究显示,在治疗部位重复进行微生物采样,随着时间的推移,与治疗前菌落组成相似的生物膜可能会重新出现[43]。另外,在进行NSPT后1～6个月,T2DM患者的PD与CAL存在显著改善,牙周环境的改善在相对长时间内对牙周相关微生物的黏附与增殖产生影响。部分临床研究结果显示激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT后1～6个月,与单独NSPT相比无额外的杀菌作用,这可能是因为激光照射局部短时间的杀菌作用对局部微生物的影响弱于牙周环境改善带来的长时间影响。

3.3 激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT的炎症指标变化

T2DM和牙周炎的发生发展都与炎症负荷增加和免疫反应受影响有关[1]。在T2DM和牙周炎中始终观察到肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1,IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)以及急性期炎症标志物CRP等炎症细胞因子升高[8,44]。Feng等[35]使用Er:YAG激光辅助SRP,在治疗后的1、3、6个月对患者血清高敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein,hs-CRP)进行了检测,结果显示,与基线相比hs-CRP无明显差异(P>0.05)。而李凤等[37]观察到半导体激光介导的LLLT辅助SRP治疗后3个月龈沟液内TNF-α、hs-CRP、IL-1及LPS水平均显著低于单独SRP组(P<0.05)。Mrasori等[45]在治疗后6周及3个月对患者龈沟液内IL-6水平进行测试,结果显示LLLT辅助牙周基础治疗与单独牙周基础治疗相比,治疗后6周与3个月的血清内IL-6水平均显著降低(P<0.05)。由于血清hs-CRP的水平受到多种因素的影响,激光辅助NSPT治疗对其影响相对有限,而局部龈沟液内炎症指标差异具有统计学意义,因此我们推测,激光辅助NSPT治疗尤其是LLLT能够减轻局部炎症负荷,但对全身炎症水平的影响有限。

另外,高血糖的一个重要特征是AGEs的积累,这会导致胶原蛋白交联增加,阻碍细胞迁移,同时AGEs可增加胶原酶的活性,使得牙周炎加重和进展加快[3]。Mirza等[46]探究了aPDT辅助治疗伴T2DM牙周炎患者AGEs的变化,结果显示aPDT辅助SRP治疗后3个月,龈沟液内AGEs水平相比于基线显著降低,略微低于单独SRP组,但是组间差异无统计学意义(P>0.05),这说明aPDT辅助治疗能够减少龈沟液内AGEs,帮助控制牙周组织炎症。

皮质醇是一种具有免疫抑制和抗炎特性的糖皮质激素,可抑制炎症肉芽组织中成纤维细胞增殖,并提高血糖水平[47]。Al-Zawawi等[48]比较了aPDT辅助治疗伴T2DM牙周炎患者与不伴T2DM牙周炎患者治疗后3、6个月龈沟液体积及龈沟液皮质醇水平,结果显示,对不伴T2DM牙周炎患者来说,aPDT辅助SRP与单独SRP相比,激光可以降低牙周炎患者的龈沟液体积与龈沟液的皮质类固醇水平(P<0.05),但在T2DM患者中,这种差别没有统计学意义。然而,皮质醇与伴T2DM牙周炎患者的联系尚无明确证据,有待进一步研究证明。

3.4 激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT血糖监测指标的变化

空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)、随机血糖(random blood-glucose,RBG)、HbA1c是最常用的血糖监测指标[49-50]。多位学者探索了不同种类激光辅助治疗伴T2DM牙周炎患者对其血糖监测指标的影响,包括半导体激光[11,34,40]、Er:YAG激光[35]、aPDT[11]以及LLLT[37],对于治疗后3、6个月伴T2DM牙周炎患者随机血糖、空腹血糖以及HbA1c的降低具有显著益处,激光组与单独NSPT相比差异具有统计学意义(P<0.05)。Di Domenico等[51]纳入了2010—2021年间发布的27项研究并进行Meta分析,结果显示,在NSPT后3、6个月,与未进行治疗的伴T2DM牙周炎患者相比,牙周参数改善明显,同时血清HbA1c 降低更多,差异具有统计学意义(P<0.05)。但是也有部分试验结果有所不同,与单独NSPT相比,对牙周炎患者进行aPDT辅助NSPT 3、6个月后,其对HbA1c的改善无明显增益[36,46,48,52](P>0.05)。由于aPDT的主要作用是杀菌,不同研究对aPDT所使用的光敏剂有所不同、光源也有一定差异,使得关于aPDT辅助牙周治疗的不同研究之间结果存在较大差异,近5年激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT临床研究的特点总结如表1所示。

4 激光辅助治疗伴T2DM牙周炎的增益及其潜在机制探讨

激光辅助伴T2DM牙周炎患者的牙周治疗可以改善患者GI、BOP、PD、CAL等牙周临床参数,还可以降低局部促炎因子的表达。当前研究主要从两个方面来探讨这种增益机制,一是激光可能通过直接杀菌作用减少细菌负荷,二是通过光生物调节作用调节局部免疫炎症反应。

多项研究调查了激光辅助治疗伴T2DM牙周炎患者局部细菌量的变化,部分研究证明与单独NSPT相比,激光辅助治疗组的细菌量更少,但也存在较多的研究结果显示细菌量无明显变化。究其原因,可能与激光杀菌的机制有关,激光照射在短时间内发挥杀菌作用杀死细菌,非长时间持续发挥抗菌作用[27,53],因此激光辅助治疗NSPT术后即刻杀菌效果相对明显,而大多数研究选择在治疗完成后1～6个月取患者龈沟液或菌斑,其局部细菌载量并不能完全体现激光的杀菌效果。

牙周炎症与宿主的免疫失调有关,体现在局部炎症相关因子的表达与正常组织存在差异,代表性的炎症因子包括TNF-α、IL-6和IL-1β[6]。基础研究表明,低能量水平的激光照射能够抑制高糖环境下人牙龈成纤维细胞和人牙周膜干细胞中TNF-α、IL-6和IL-1β的表达[15,54-56],部分临床研究的结果也与基础研究的结论相符。但是,由于激光产生的PBM效应仅局限于局部牙龈组织,因此对反映全身炎症指标(如CRP以及hs-CRP)的影响相对较小。

激光辅助治疗伴T2DM牙周炎患者在治疗完成后即刻,患者牙周组织的细菌量可能相对减少,一方面细菌减少降低了细菌产生的毒性产物(如致病性酶以及内毒素)浓度,避免了对牙周支持组织的进一步破坏,另一方面也减弱了细菌抗原对牙周组织的刺激,宿主免疫应答过程也受到一定影响。对于糖尿病患者来说,由于局部免疫应答能力降低,细菌减少有利于降低感染风险。同时,激光照射对牙周支持组织产生光生物调节作用,基础研究证实LLLT对高糖环境下的牙龈成纤维细胞以及牙周膜干细胞具有抗炎作用[15,55]。参考临床试验与基础实验,激光的PBM作用除了促进牙龈成纤维细胞迁移增殖、成骨细胞成骨分化以增强局部的牙周组织修复,还能够调节局部免疫炎症反应,降低糖尿病患者AGEs浓度,抑制促炎因子如TNF-α、IL-6、IL-1β的表达。激光从减少细菌负荷与调节炎症两个方面为减轻牙周支持组织炎症与促进组织愈合提供了良好的环境,最终表现为对牙周临床参数的额外增益。

5 总结与展望

伴T2DM牙周炎患者通常面临着更严重的牙周组织炎症与更高的术后感染风险,使用激光辅助NSPT有望为伴T2DM牙周炎患者降低风险、改善炎症与控制血糖。多数研究显示各类激光在辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT上可以改善患者牙周临床指标(PD、CAL、BOP)、细菌量、炎症相关指标以及血糖指标,但仍然存在较多争议,这可能与不同研究之间异质性较大有关,需要设计更加严谨、论证强度更高的随机对照研究以论证激光辅助伴T2DM牙周炎患者NSPT的有效性。