基于临床对照研究文献探析代谢相关脂肪性肝病证治规律

邵奇，陈思敏，王若冲，吉静，马重阳，程发峰

1. 北京中医药大学中医学院，北京 101100

2. 首都医科大学中医学院，北京 100029

代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的特点是在没有大量饮酒的情况下脂肪过多积聚，包括肝损伤，从脂肪变性到脂肪性肝炎，晚期纤维化和肝硬化。近几十年来，MAFLD 的发病率显著上升，已发展成为世界上最常见的慢性肝病，是现代社会危害人类健康的全球性公共卫生问题之一[1]。此外，MAFLD是心血管疾病、糖尿病和慢性肾脏疾病的危险因素，也会导致高水平的非肝脏相关死亡率[2]。尽管MAFLD 对人类健康构成威胁，但其确切发病机制尚不清楚，并且没有标准的治疗药物。中医药防治MAFLD 具有独特优势[3]。本病归属于中医学胁痛、肝着、积聚、肝癖、癥瘕、痞满等范畴[4]。目前，MAFLD的中医辨证分型及治疗方法尚缺乏统一标准，探讨MAFLD 的证治规律对于临床治疗该病有一定的借鉴意义。

1 资料来源

1.1 文献检索在中国知网数据库中检索中文文献，主题词为“非酒精性脂肪性肝病”“代谢相关脂肪性肝病”“非酒精性脂肪肝”“非酒肝”，全文词为“中医”，检索年限为2012 年1 月1 日—2022 年1 月1 日。将初步获得的文献根据文献纳入标准和排除标准进行筛选，确定最终入选文献。

1.2 纳入标准所有明确诊断为MAFLD，并符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 年更新版）》[5]MAFLD 诊断标准的临床对照研究文献；使用中药或中西医结合的方法进行治疗，药后症状得到改善，且与对照组比较，差异有统计学意义；原始文献中的治疗方剂包含明确的药物成分及剂量；对于重复发表的论文，纳入最先发表或内容较完整的文献。

1.3 排除标准实验研究、机制探讨、理论研究、综述相关文献；有明确合并症的文献；非中药口服治疗文献；处方不完整或没有剂量的文献；重复发表的文献。

2 方法

2.1 证候名称规范参照《中医临床诊疗术语·第二部分：证候》（GB/T 16751.2-2021）、《中医诊断学》[6]对文献中辨证分型的名称进行规范。如湿热型、湿热蕴结证等统一改为湿热内蕴证。对某些复杂证候进行拆分处理，如肝郁脾虚、湿浊内停、湿热蕴结证拆分为肝郁脾虚证、湿浊内蕴证、湿热内蕴证。对某些不便归类的证候，如肝郁脾虚夹瘀证等均予以保留。

2.2 证素提取根据《证素辨证学》[7]以及《中医诊断学》[6]对原文证素进行提取，将提取后的证候分解为病位证素和病性证素。如肝郁脾虚证可分解为病位证素肝、脾，病性证素气滞、气虚。

2.3 治法提取参照《中医临床诊疗术语第三部分：治法》（GB/T 16751.3-2021）、《方剂学》[8]对原文治法进行提取，如“疏肝健脾、燥湿化痰、行气活血”提取为“疏肝、健脾、祛湿、化痰、行气、活血”。

2.4 中药名称规范参照《中华人民共和国药典》[9]、《中药学》[10]、《中药大辞典》[11]对药物名称作规范化处理。第一次规范主要将别名药物或简称药物进行更正，如将法夏统一为法半夏等；第二次规范主要区分药物炮制方法，如将炒山楂、熟山楂统一为焦山楂等；第三次规范主要将不同炮制方法、不同地域、不同时节采摘的药物做统一化处理，比如漂白术、生白术、炒白术统一为白术。

2.5 数据库建立利用Microsoft Office 2019 软件制作证候规范统计表、证素提取统计表、治法规范统计表、药名规范统计表，由2 人分别输入数据，完成后交叉核对，不一致之处找出原文进行校正并讨论解决，以保证数据的准确可靠。

2.6 关联规则分析利用SPSS Clementine 软件的Apriori 算法对核心药物之间进行关联规则分析。支持度表示A 与B 同时出现的概率，如果A 与B 同时出现的概率小，说明A 与B 的相关度较低；如果A 与B同时出现的概率大，则说明A 与B 的相关度较高。置信度表示A 出现时，B 是否也会出现，比如置信度为100%，则说明A 先出现后必有B 的出现。如果置信度较低，则说明A 的出现与B 是否出现关系不大。

2.7 统计分析利用Microsoft Office 2019 软件对证候、证素、治法等进行频数统计，并采用IBM SPSS Statistics 20 软件中的组间联接聚类算法对核心药物进行聚类分析，同时利用SPSS Clementine 软件的Apriori 算法对药物之间进行关联规则分析。

3 结果

3.1 文献检索结果共检索文献1 975 篇，其中符合标准的225 篇，涉及中医治疗病例10 356 例。

3.2 证候分布特征见表1。225 篇文献中有明确证候的文献共147 篇，经规范化处理后得到证候36 种，共计频数165 次。以肝郁脾虚证、痰瘀互结证、湿热内蕴证、痰湿内盛证较为多见。

表1 常见证候统计表（频次≥5）

3.3 证素分布特征见表2。共提取病性证素12 种，涉及频数744 次，以气滞、气虚、血瘀、湿、痰、热较为常见。

表2 常见病性证素统计表

3.4 治法分布特征见表3。225 篇文献中有明确治法的文献共207 篇，经规范化提取后得到治法25 种，共计频数816 次。以活血、化湿、健脾、疏肝、化痰较为多见。

表3 常见治法统计表（频次≥10）

3.5 用药分布特征

3.5.1 药物使用频次225 篇文献中共有处方225 首，经第三次规范化处理后涉及药物186 种，共计频数2 510 次。其中使用频数排在前10 位的中药分别是山楂、茯苓、泽泻、白术、柴胡、丹参、陈皮、决明子、甘草、半夏。使用频数≥50 的药物分布结果见表4。频数前10 位药物的具体炮制方法与使用剂量频次见表5（每味药物只选取频数前3）。

表4 常见用药统计表（频数≥50）

表5 常用药物前10 位炮制方法及使用剂量频次统计表

3.5.2 炮制后药物使用频次见表6。药物经不同炮制方法后共涉及233 种，共计频数2 510 次。其中使用频数排在前10 位的中药分别是山楂、茯苓、泽泻、柴胡、丹参、陈皮、决明子、炙甘草、白术、郁金。

表6 不同炮制方法后常见用药统计表（频数≥30）

3.5.3 炮制后药物剂量使用频次见表7。药物经不同炮制方法后（第二次规范）共涉及不同使用剂量699 种，共计频数2 554 次。其中使用频数排在前10 位的分别是山楂15 g、茯苓15 g、泽泻15 g、柴胡10 g、丹参15 g、决明子15 g、陈皮10 g、白术15 g、炙甘草6 g。

表7 药物使用剂量统计表（频数≥30）

3.5.4 药物类别使用频次见表8。参照《中华人民共和国药典》《中药学》《中药大辞典》对药物类别进行统计。结果186 味中药共涉及不同类别20 种，主要以补虚药、利水渗湿药、清热药、活血化瘀药为主。

表8 药物类别统计表（频数≥20）

3.6 药物聚类结果见图1。采用IBM SPSS Statistics 20 软件中的平均联接（组间）聚类算法对上述32 味核心药物进行聚类分析，经分析后当距离为20 时认为聚成8 类比较合适。这8 类分别为聚一类：山楂、决明子、泽泻、丹参、何首乌、郁金、枳壳；聚二类：虎杖、姜黄、荷叶；聚三类：茵陈蒿、大黄；聚四类：赤芍、黄芪；聚五类：黄芩、厚朴、香附、川芎、苍术、神曲；聚六类：白芍、当归、柴胡、枳实；聚七类：陈皮、甘草、茯苓、白术、半夏、党参、桂枝、薏苡仁；聚八类：薏苡仁。

图1 药物聚类分析结果

3.7 关联规则结果见图2。利用SPSS Clementine软件的Apriori 算法对上述32 味核心药物之间进行关联规则分析，设置最小支持度为10%，最小置信度为80%，可见山楂、泽泻、甘草、白术、白芍、茯苓、陈皮、丹参、半夏为核心药物。

图2 关联规则分析结果

3.7.1 一阶关联结果（2 味药）见表9。设置最小支持度为10%，最小置信度为80%，得出常用的药对组合共8 条。

表9 常用中药一阶（2 味）关联规则结果

3.7.2 二阶关联结果（3 味药）见表10。设置最小支持度为15%，最小置信度为80%，得出常用的药对组合共37 条。

表10 常用中药二阶（3 味）关联规则结果

3.7.3 三阶关联结果（4 味药）见表11。设置最小支持度为15%，最小置信度为85%，得出常用的药对组合共22 条。

表11 常用中药三阶（4 味）关联规则结果

4 讨论

4.1 证候、证素分析《丹溪心法》言：“气血冲和，百病不生，一有怫郁，百病生焉。”若情志失调，肝气不舒，气机郁滞，失于疏泄，则日久气血失和、血行不畅、血脉瘀阻，且脾胃运化功能紊乱，无以运化水湿，脾失健运、聚湿生痰，进而痰湿化浊，痰瘀凝结，为膏成脂，着而不去，渐结成积，而成此病[12]。《内外伤辨惑论·饮食劳倦论》云：“苟饮食失节，寒温不适，则脾胃乃伤。”同样，若饮食失节、劳逸失度，损伤脾胃，亦可致痰湿停滞。如《素问·奇病论》曰：“肥者令人内热，甘者令人中满。”总之，本病常因饮食不节，或感受湿邪，或脾胃素虚等而致肝失疏泄，脾失健运。以痰、湿、瘀互结为标，三者既为病理产物，又为致病因素。主要涉及肝胆、脾胃，疾病后期累及肾脏。MAFLD发病初期表现为肝郁脾虚之证，继而气机郁滞，血脉瘀阻，痰浊内生，气、血、痰、浊互相搏结，形成痰瘀互结、痰湿内阻、湿热内蕴等证。发病日久及肾，导致肝肾不足或脾肾不足之证[13]。

4.2 治法分析《金匮要略》云：“见肝之病，知肝传脾，当先实脾。”肝郁脾虚证作为本病第一大证型，疏肝健脾法在本病的治疗中被广大医家所重视[14-16]。《灵枢》曰：“虚则实之，满则泄之，菀陈则除之，邪胜则虚之。”痰、湿、瘀作为MAFLD 的主要病理产物及致病因素，化痰、化湿、活血之法在治疗中显的尤为重要。胡敬宝主任认为祛湿化浊、化痰活血是治标防渐，此原则可贯穿MAFLD 的各个病理阶段[17]。张云鹏教授认为“痰瘀互结，肝络不和”是本病病机关键所在，治疗时应多管齐下，以化湿祛痰、活血化瘀为主，佐以疏肝清络[18]。常占杰教授常以泄痰降脂、行气活血治其标，疏肝理气、健脾调胃治其本[19]。薛博瑜教授治疗以祛湿化痰为主，兼理气活血，湿邪得祛，脾运得健，则无生痰之源，痰无所依，痰浊自清，而气行则血畅，血行则瘀除，瘀除则病消[20]。正如《医宗金鉴》所云“当以散结顺气、化痰和血”治之。总之，本病以疏肝健脾为治疗之本，活血、化湿、化痰当贯彻治疗本病的始终，不同阶段有所偏重，或以活血为主，或以化湿为主，或以化痰为主，或兼而顾之。

4.3 用药分析本研究结果表明，山楂、茯苓、泽泻、白术、柴胡、丹参、陈皮、决明子、甘草、半夏使用频率较高，而经炮制后，山楂、茯苓、泽泻、柴胡、丹参、陈皮、决明子、炙甘草、白术、郁金使用频率较高，除半夏跟郁金外，其他药物均没有变化。整体上，以山楂15 g、茯苓15 g、泽泻15 g、柴胡10 g、丹参15 g、决明子15 g、陈皮10 g、白术15 g、炙甘草6 g 使用较多。所有药物中，主要以补虚药、利水渗湿药、清热药、活血化瘀药、理气药为主，符合气滞、气虚、血瘀、湿、痰、热的基本证素和肝郁脾虚为本，湿、痰、瘀为标的基本病机。聚类结果显示，聚五类药物乃越鞠丸去栀子加黄芩、厚朴而成。聚六类药物实则为四逆散易甘草为当归。聚七类药物则是二陈汤合四君子汤的加减运用。越鞠丸出自《丹溪心法》，具解诸郁之效，原方所用栀子主要取其清热泻火之功以解火郁，现用黄芩亦可清热泻火，又能燥湿解毒。现代药理学研究发现，黄芩的主要成分黄芩苷具有降脂、抗炎、抗氧化、抗纤维化、降低肝细胞凋亡、调节肠道菌群等功能[21]。四逆散具透邪解郁，疏肝理脾之效，加当归可补血活血、润肠通便。现代药理学研究发现，当归多糖具有降低血糖、血脂，调节胰岛素抵抗的作用，可显著降低肝脏的脂肪堆积[22]。二陈汤经研究发现可改善胰岛素抵抗、氧化应激、肝脏脂肪堆积和炎症损伤，并降低肝功能指标，延缓MAFLD 的疾病进程[23]；四君子汤也可改善MAFLD 大、小鼠模型的血脂含量及肝脏炎症[24]。一阶关联规则结果显示，常用药对多以山楂为后项，前项涉及丹参、决明子、郁金、荷叶、枳壳，以消食、活血、清热为主要功效。现代药理学研究表明，此类药物均有一定的降脂作用，能改善肝脏的脂肪变性[25-27]。二阶关联规则结果仍以山楂为后项的方元较多，其他方元均为二陈汤或四逆散的主要组成部分，说明二陈汤和四逆散在本病的治疗中起着重要作用。三阶关联规则结果以山楂为后项的方组依然最多，这说明山楂在治疗此病中经常搭配使用，其他方组亦为二陈汤的主要组成部分，说明二陈汤在本病的治疗中被广泛运用。

5 小结

本研究通过挖掘225 篇相关文献，探讨MAFLD的证候、证素、治法、用药规律等，发现MAFLD 临床多见肝郁脾虚证、痰瘀互结证、湿热内蕴证、痰湿内盛证、湿浊内蕴证五个证型。以气滞、气虚、血瘀、湿、痰、热为主要证素；以活血、化湿、健脾、疏肝、化痰为主要治法；常用药物有山楂、茯苓、泽泻、白术、柴胡、丹参、陈皮、决明子、甘草、半夏等，使用剂量多在10～15 g 之间；常涉及二陈汤、四逆散、四君子汤、越鞠丸等。全文前后研究结果一致，为临床治疗本病提供了一定的线索和启示，对于指导临床用药、新药开发运用均具有重要的参考价值。但本文仅以临床对照研究为挖掘对象，尚缺少实际医案，故还需结合临床医家的具体病例进一步挖掘，以期得出更为精确的结果，更好地服务、指导临床。