质量源于设计理念在山楂麦芽微泡腾片开发中的应用

刘慧莹，杜娟，肖文昊，曹丹慧，许锦珍，熊艳霞

江中药业股份有限公司（南昌 330004）

质量源于设计（quality by design，QbD）[1]理念强调原料物理属性、生产工艺和产品质量之间的关系，最先由食品药品监督管理局（FDA）引入制药行业，其以产品质量概况（quality target product profile，QTPP）作为起点，明确关键质量属性（critical quality attributes，CQAs），分析原辅料的物理化学属性和制备工艺对产品质量的影响，在此基础上通过相关研究和测试确定产品的关键工艺参数（critical process parameters，CPPs），最终生产出符合预期质量标准、生产工艺稳定并适合工业化生产的产品。质量源于设计理念经过长久的发展和深入，在制药工程[2-3]、中药[4-6]、新型制剂[7-8]、生物药[9-10]等研究领域已广泛应用，通过实验设计建立起因变量和自变量之间的联系，管理控制产品质量风险，具有降低产品变动性、提高生产效率和节约生产成本的优势。

近几年，气泡水成为国内“现象级”产品，市场获得快速发展，与气泡水口感类似、更易携带的微泡腾片是近年来国内外功能性食品领域的一种新型片剂，其制备方法和传统泡腾片相似，但是通过控制泡腾崩解剂的用量来控制气泡量和崩解速度[11]，使之能在口腔环境达到有冲击但不刺激的特殊口感。微泡腾片虽然解决传统泡腾片需要溶解后才能服用的不足之处，但相对普通压片糖果工艺稍复杂、配方要求更高、对包装要求也更加严格。

试验以山楂、麦芽等药食同源药材为主要原料，以具有促进消化[12-13]、缓解便秘症状[14]功效的橙皮苷为主要功效（检测）成分，以QbD理念为指导，通过单因素和正交试验筛选并确定最佳处方，并从硬度、脆碎度、感官评价多个评价指标进行工艺验证，保证产品的质量均一、性质稳定、生产可控，以期为微泡腾片剂型的功能性食品开发提供一定参考作用。

1 材料与方法

1.1 材料与仪器

山楂（江西樟树天齐堂中药饮片有限公司）；炒麦芽（江西樟树天齐堂中药饮片有限公司）；陈皮（江西樟树天齐堂中药饮片有限公司）；无水柠檬酸（山东英轩实业股份有限公司）；食品用香精（味易威德香精香料有限公司）；碳酸氢钠（河南中源化学股份有限公司）；蒲公英粉（广东青云山药业股份有限公司）；硬脂酸镁（安徽山河药用辅料股份有限公司）；三氯蔗糖（安徽金禾实业股份有限公司）。

吊篮式提取罐（500 L，楚天科技股份有限公司）；高速管式离心机（CQ75，上海浦东天本离心机械有限公司）；板式浓缩机（日阪中国机械科技有限公司）；离心喷雾干燥机（无锡市秋田产业机械有限公司）；维运动混合机（GH-60，哈尔滨纳诺机械设备有限公司）；粉碎机（CM200，北京格瑞德曼仪器设备有限公司）；除湿机（DP-10S，广州多乐信电器有限公司）；单冲压片机（DP30A，北京新立龙科技有限公司）；片剂硬度仪（YD-35）、智能崩解仪（ZB-1E），天津市天大天发科技有限公司；电热鼓风干燥箱（DHG-9140A，上海一恒科技仪器有限公司）；电子天平（BSA 2202，德国Sartorius公司）。

1.2 试验方法

1.2.1 山楂麦芽粉的制备

将一定比例的山楂、麦芽和陈皮投入至吊篮式提取罐中进行水提，经提取、精制、浓缩、喷雾后得到山楂麦芽粉，具体制备工艺如图1所示。

图1 山楂麦芽粉的制备工艺

1.2.2 山楂麦芽微泡腾片的制备工艺流程

以质量源于设计理念对山楂麦芽微泡腾片的配方研究，并对成品的品质和物性指标进行评价研究，以期给微泡腾片剂型功能性食品的质量控制研究起到一定参考作用。山楂麦芽微泡腾片按图2的工艺流程图制备。

图2 山楂麦芽微泡腾片工艺流程图

1.2.3 山楂麦芽微泡腾片的QTPP与CQA的确认

山楂麦芽微泡腾片的QTPP见表1。通过分析 QTPP表格，评估在后续配方考察、工艺筛选以及品质均一稳定实验中满足规定质量属性，确定一些影响力较大的质量属性为CQA，结果如表2所示。

表1 山楂麦芽微泡腾片的产品质量概况

表2 山楂麦芽微泡腾片的关键质量属性

通过市场上同类产品及相关文献进行调研和分析，结合产品的消费需求及特点，确定制剂的剂型设计、规格、处方组成等，建立山楂麦芽微泡腾片的QTPP，如表1所示。根据QTPP，结合产品质量要求，建立山楂麦芽微泡腾片的CQA，明确研究方向（表2）。CQA的识别在考虑有效性的基础上，对产品的口感等做出明确的要求，并在此基础选择辅料，并进行物料特性分析。

1.2.4 物料特性分析（表3）

表3 物料特性分析

1.2.5 生产工艺的风险评估

根据原辅料特性，产品拟采用粉末直压技术，综合考虑设备的可操作性及可能造成含量变化的因素，评估生产工艺的风险点，确定产品的关键工艺参数。

通过这些措施的实施，可较好控制产品质量，制定产品稳定的工艺流程，并贯穿整个研究过程。关键工艺参数对产品品质影响的风险评估如表4所示。

表4 关键工艺参数对产品品质影响的风险评估

1.2.6 建立山楂麦芽微泡腾片的评价指标

1.2.6.1 感官评价

外观、气味、口感等感官指标是食品的重要评价指标，结合微气泡片特点，制定感官评价指标，邀请经筛选并培训的初级感官测评员进行打分。评价标准如表5所示。

表5 山楂麦芽微泡腾片的感官评价标准

1.2.6.2 理化指标

硬度和脆碎度测试按照2020年版《中国药典》的要求测定。分别取6片和20片山楂麦芽微泡腾片，利用片剂四用测定仪，分别测定微泡腾片的径向硬度和脆碎度。

崩解时限参照2020年版《中国药典》的方法并做调整。随机取6片山楂麦芽微泡腾片，置250 mL烧杯（内有200 mL温度37±2 ℃的水）中，应立即有许多气泡放出，当片剂或碎片周围的气体停止逸出时，用秒表记录微泡腾片完全溶解在水中的时间。

橙皮苷含量测定参照2020版《中国药典》一部健胃消食片项下含量测定方法，以HPLC法测定微泡腾片样品中橙皮苷含量。

2 结果与讨论

2.1 处方筛选

2.1.1 酸源崩解剂和碱源崩解剂比例的考察

泡腾崩解剂同时具有酸源和碱源，其作用机理是使其中的碱源与酸源发生反应生成二氧化碳，酸源崩解剂和碱源崩解剂的用量和比例在一定程度上会影响微泡腾片的泡腾效果以及体验口感。试验发现，崩解剂用量较高，泡腾效果较好，但是过于刺激口腔。对无水柠檬酸和碳酸氢钠的用量配比进行考察，以无水柠檬酸用量比碳酸氢钠1.0∶1，1.3∶1和1.5∶1进行试验，以崩解时限和感官评分作为评价指标，结果如图3和图4所示。酸源崩解剂和碱源崩解剂比例1.0∶1时，感官评分最高。酸源崩解剂和碱源崩解剂的比例对崩解时限也有一定影响，但崩解时限均未超过5 min。

图3 酸源崩解剂和碱源崩解剂用量对感官评分的影响

图4 酸源崩解剂和碱源崩解剂用量对崩解时间的影响

2.1.2 甜味剂和食用香精配比的考察

三氯蔗糖是常用的甜味剂，具有甜味纯正、低吸湿、稳定性好的特点，常用于各种类型的食品中。香精可遮蔽功效成分的不良气味和滋味，改善压片糖果的口感。前期试验确认三氯蔗糖用量为0.15%，进一步对三氯蔗糖和食用香精的配比进行考察，三氯蔗糖比香精比例设定为1∶1.3，1∶2.0和1∶2.6，以感官评分作为评价指标，结果如图5所示。随着香精用量的增高，样品的感官评分增加，三氯蔗糖和香精比例1∶2.6时，口感最好。

图5 甜味剂和食用香精配比对感官评分的影响

2.1.3 硬脂酸镁用量的考察

硬脂酸镁作为润滑剂在微泡腾片的制备过程中至关重要，在产品中用量不多，对口感影响小，但可防止压片过程黏冲等现象的发生，硬脂酸镁用量会影响山楂麦芽微泡腾片的可压性。研究发现，随着硬脂酸镁用量增加，在控制主压力相同条件下，微泡腾片硬度呈先增加后减小趋势，脆碎度呈先降低后增加趋势（表6）。最终选择硬脂酸镁用量1.5%～1.7%为宜。

表6 硬脂酸镁用量考察表

2.1.4 混合工艺的考察

山楂麦芽粉和蒲公英粉作为山楂麦芽微泡腾片的主要功效成分，其混合均匀性与产品的品质直接相关。因此，以处方中橙皮苷含量的SRSD为指标，考察混合时间对物料混合均匀性的影响。混合转速设定为24 r/min，混合时间分别为20，30和40 min。试验结果显示（图6），混合20和40 min，SRSD超过3.00%，说明混合过短和过长不利于混合均匀，混合30 min后橙皮苷的SRSD为2.05%，因此，择混合转速24 r/min、混合时间30 min作为产品的混合参数。

图6 混合时间对混合均匀度的影响

2.2 处方优化

2.2.1 正交试验评分结果

固定配方中润滑剂，以单因素试验得出的最佳配方为基础，考察碱源崩解剂碳酸氢钠用量（A）、酸源崩解剂无水柠檬酸用量（B）、硬脂酸镁用量（C）对感官评分的影响。正交试验因素及水平设计见表7，试验结果可见表8，方差分析见表9。

表7 配方正交试验设计因素水平表 单位：%

表8 正交试验结果及分析

表9 方差分析结果

影响山楂麦芽微泡腾片品质的因素由强到弱依次为无水柠檬酸用量＞碳酸氢钠用量＞硬脂酸镁用量，其中，无水柠檬酸用量对微泡腾片品质有显著影响。

通过单因素试验和正交试验结果，确定山楂麦芽微泡腾片的最佳配方为A1B2C3。对此组合进行验证试验，产品制备顺畅品质稳定，并对产品进行人群感官评分，产品的感官评分为87.7±2.6分，与正交试验结果相近，干燥失重、崩解时限、硬度等均在目标范围内，结果符合预期的优化方案。最终确定A1B2C3为最优组合，即配方中添加15%碳酸氢钠、17.5%无水柠檬酸、1.7%硬脂酸镁。

3 结论与展望

试验基于QbD理念，以山楂麦芽微泡腾片预先设定的产品目标进行处方和工艺设计，并在充分了解可选用的关键物料属性和关键工艺参数的基础上，采用正交试验设计方法进行试验设计，研究山楂麦芽微泡腾片的处方及生产工艺各关键参数，完成处方筛选、制备工艺的研究，得到山楂麦芽微泡腾片的最优处方组成和制备工艺。在产品的开发过程中，加深对QbD理念的理解，明确研究目标，提高研究效率，缩短研究周期，随着QbD理念在食品行业的进一步应用，有助于更快更好地研究出高质量产品，促进食品行业高质量发展。