新型冠状病毒感染相关的儿童多系统炎症综合征

胡小燕 罗军 向金波 孙飞 （三峡大学第二临床医学院，宜昌 443000）

自2019年底暴发严重急性呼吸综合征冠状病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2）感染以来，该病毒已在全球范围内迅速蔓延，在其引起的新型冠状病毒感染（coronavirus disease 2019，COVID-19）大流行的早期报道中，国内学者认为儿童COVID-19病例的病情严重程度远低于成人，并且可能出现与成人不同的症状，但仍主要累及呼吸系统［1-3］。国外学者亦认为儿童相对没有严重表现，推测可能是由于该年龄组主要是无症状感染者或轻症患者而未被发现［4-5］。尽管大多数COVID-19患儿病情并不严重，但该年龄段仍可能发生需要住院的严重的多系统炎症综合征，甚至危及生命，且这些被报道的病例大部分已通过血清学和/或RT-PCR检测确认感染了SARS-CoV-2，这引起了美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的广泛关注，并将这种需要住院的严重多系统炎症综合征命名为儿童多系统炎症综合征（multisystem inflammatory syndrome in children，MIS-C）。

截至2021年8月27日，美国CDC已报告4 661例MIS-C病例。现基于全球已报道的病例文献对与SARS-CoV-2感染相关的MIS-C的流行病学特征、临床特征与实验室指标、病因与发病机制、治疗与预后等方面进行阐述，并将其与川崎病对比，进而探讨MIS-C的诊断及鉴别诊断，以加强我国儿科医师对该病的认识。

1 MIS-C的发现与诊断标准

在2020年4月，英国的RIPHAGEN等［6］首次报道了8例既往体健的患儿出现了类似于不典型川崎病、川崎病休克综合征或中毒性休克综合征的特征性表现，主要为持续发热（38～40 ℃）、皮疹、结膜炎及明显的胃肠道症状，大多数患儿并无明显的呼吸系统症状，最终所有患儿均进展成心源性休克，并需要接受血管升压药或正性肌力药物支持。这8例患儿入院后均应用了静脉注射免疫球蛋白（2 g/kg），其中6例患儿应用阿司匹林（50 mg/kg）治疗，4～6 d后全部出院。而出院后其中2例患儿的SARS-CoV-2检测呈阳性，1例患儿出院后1周内发展为巨大的冠状动脉瘤，1例患儿出现心律失常伴顽固性休克，且需要体外生命支持，最终因大面积脑血管梗死。随后在2020年5月，意大利学者VERDONI等［7］报道称贝加莫市的川崎病发病率增加了30倍，并且病情严重程度增加。随后美国、法国、瑞士、西班牙、伊朗、巴西、印度以及包括韩国在内的许多国家的均报道了一系列的此类综合征病例［8-23］。这种类川崎综合征可能是儿童感染SARS-CoV-2后导致的一种过度炎症综合征［24-26］，美国CDC将MIS-C的病例定义如下：需要住院的重症疾病，年龄＜21岁，发热持续至少24 h，实验室结果证实为炎症，多系统器官受累，以及有证据证实患者感染了SARS-CoV-2；前述证据包括RT-PCR或抗体检测阳性或在过去1个月内与COVID-19患者有流行病学联系。

目前关于此类多系统炎症综合征的诊断标准有3套，除了美国CDC的定义，还有世界卫生组织（World Health Organization，WHO）和英国皇家儿童健康学院（Royal College of Pediatrics and Child Health，RCPCH）公布的病例定义，在这3套定义中，对年龄、发热、器官受累的标准及SARS-CoV-2感染的证据需求各不相同，详见表1。WHO的定义中年龄为＜19岁，发热持续时间需≥3d，与美国CDC相同，均需要RT-PCR或抗体检测呈SARS-CoV-2阳性，或与COVID-19患者有流行病学联系。英国的定义称之为儿童炎症多系统综合征（paediatric inflammatory multisystem syndrome，PIMS），定义更为宽泛，且不需要SARS-CoV-2感染的证据。

表1 儿童多系统炎症综合征的病例定义Tab.1 Case definitions for multisystem inflammatory syndrome in children

2 流行病学特征

目前全球已有多个国家报道MIS-C病例，但具体发病率尚未明确，DUFORT等［9］的报道显示纽约州在2020年3月1日至5月10日期间21岁以下MIS-C的发病率为2/100 000，LEE等［27］的研究估计纽约州2020年3月1日至6月30日期间20岁以下MIS-C的发病率为11.4/100 000，PAYNE等［28］估计美国SARS-CoV-2感染者中儿童MIS-C的发病率为1～10/100 00/月。而近年来川崎病发病率呈逐年上升趋势，最新的流行病学数据显示，日本2018年5岁以下儿童川崎病发病率为359/100 000［29］；韩国2017年为191/100 000［30］；中国北京2014年为116.6/100 000，以及美国2015年为19.1/100 000［31］。值得注意的是，尽管川崎病主要见于亚洲地区儿童，但MIS-C病例在中国和其他受COVID-19影响的亚洲国家的报道却少之又少［31-33］，仅印度、伊朗和韩国有少量病例报道［16，20-23］。而在川崎病高发国家中，仅韩国的KIM等［22］报道了第1例符合病例定义标准的MIS-C病例，其表现为不完全川崎病和川崎病休克综合征重叠的特征，随后CHOE等［23］又报道了另外3例MIS-C韩国儿童病例。

目前已报道的MIS-C发病病例见于儿童的各年龄阶段，主要影响年龄较大的儿童和青少年（＞5岁），各项研究中心患者的中位年龄为6～12岁，肥胖和哮喘是最常见的基础疾病，但大多数患者无基础疾病［8，11，19，24，34-36］。男性发病相对更常见，且已有的资料数据显示不同种族及族裔发病有一定差异，其中西班牙裔及黑人的发病率更高［8-9，11，19，24，34-36］。2020年5月中旬以来，美国CDC一直追踪MIS-C案例报告，最新数据显示4 661例病例报告中，患者中位年龄为9岁，50%的患者年龄在5～13岁，在有种族/民族信息的报告患者中，61%为在西班牙裔/拉丁裔儿童（1 316例）或非西班牙裔黑人儿童（1 362例），其中60%为男性。而在过去50年或更久的时间里，川崎病的流行病学特征在世界上所有国家几乎都是相同的，主要发生在亚裔5岁以下的儿童中［29-32］，这与MIS-C的流行病学特征形成了鲜明对比。

3 临床特征与实验室指标

尽管目前美国CDC、英国RCPCH及WHO已经提出了许多关于这种炎症综合征病例定义，但共有的特征为发热、高炎症状态和器官功能障碍，累及到的系统主要有循环系统、消化系统、皮肤黏膜、呼吸系统和神经系统等，大多数患者至少有4个器官系统受累，最常受影响的主要是循环系统和消化系统［8，24］。据GODFRED-CATO等［24］就美国CDC收集的570例MIS-C病例进行分析，大多数患者有消化系统（90.9%）、循环系统（86.5%）或皮肤黏膜（70.9%）受累，最常见的症状和体征为腹痛（61.9%）、呕吐（61.8%）、皮疹（55.3%）、腹泻（53.2%）、低血压（49.5%）和结膜充血（48.4%），大量MIS-C患者出现严重并发症，包括心功能不全（40.6%）、休克（35.4%）、心肌炎（22.8%）、冠状动脉扩张或动脉瘤（18.6%）和急性肾损伤（18.4%），并根据潜在类别分析将其分为三类，第一类（35.6%）患者受累的器官系统最多，表现为腹痛、休克、心肌炎、淋巴细胞减少、炎症指标及心肌损伤指标升高更显著，几乎所有患者（98.0%）SARS-CoV-2血清学检测结果呈阳性，这类病例与MIS-C病例定义极为相符，且与COVID-19及川崎病特征无重叠；第二类（29.6%）患者中有76.3%呼吸系统受累，伴有明显的急性呼吸窘迫综合征症状，主要表现为急性COVID-19或急性COVID-19和MIS-C的重叠表现，该组SARS-CoV-2 RT-PCR阳性率更高，病死率亦最高；第三类（34.7%）患者的中位年龄较小，皮疹（62.6%）和黏膜受累（44.9%）更明显，且冠状动脉扩张或动脉瘤的并发率较高（高于第二类患者，但低于第一类患者），更符合完全型川崎病标准，该类合并器官系统受累以及出现休克、心肌炎等并发症的比例最低，炎症指标和心脏损害标志物升高亦最不显著。

MIS-C和川崎病虽均有循环系统受累，但二者受累表现及严重程度不一，川崎病主要表现为心脏冠状动脉异常，约25%的未治疗病例发生冠状动脉动脉瘤，目前该病已是发达国家儿童期获得性心脏病的最常见原因［31，37］。VALVERDE等［36］将来自17个欧洲国家55个中心的286例儿童纳入研究，研究表明MIS-C病例最常见的心血管并发症是休克、心律失常、心包积液和冠状动脉扩张。MIS-C病例报道的冠状动脉扩张大多数是轻度的，Z评分为2～2.5分。由于冠状动脉Z评分主要是针对健康、无发热的儿童，因此急性期发现的冠状动脉扩张也可能与发热和炎症状态下的冠状动脉舒张有关。目前也有MIS-C合并较大或巨大冠状动脉瘤的报道，出院后冠状动脉瘤的进展和破裂也引起了学者们的广泛关注［6-7，34，38］，因此，对这类患者进行持续随访的建议是十分必要的。

LAROVERE等［39］在一项对1 695例因COVID-19或MIS-C住院的＜21岁患者的研究中发现，22%患者有神经系统受累，表现出的神经系统症状及体征因年龄而异，癫痫发作或癫痫持续状态最常见于5岁以下的儿童，嗅觉缺失和/或衰老最常见于13～20岁的患者。虽大多为短暂症状，但部分仍可发生危及生命的神经系统病变，包括严重脑病、卒中、中枢神经系统感染、格林-巴利综合征和急性暴发性脑水肿，与未发生危及生命的神经系统病变的患者相比，其中性粒细胞与淋巴细胞的比值及D-二聚体水平更高，这可能与发生更严重的炎症和后遗症有关。因此，建议对新冠肺炎相关神经系统受累的儿童进行长期随访以评估其对认知和发育的影响。

与川崎病明显不同的是，MIS-C患者大多数涉及消化系统症状，包括腹痛、腹泻和呕吐等［8-9，19，24，34-36］。WANG等［40］、HOLSHUE等［41］、XIAO等［42］较早期就在患者直肠拭子中发现了SARS-CoV-2病毒的RNA，提示SARS-CoV-2存在胃肠道感染和粪口传播途径，LAMERS等［43］也已经证实SARS-CoV-2受体血管紧张素转换酶2（ACE2）在分化的肠上皮细胞上高表达。

全身炎症反应是川崎病的特征性实验室表现，典型表现包括C反应蛋白及红细胞沉降率升高，白细胞、中性粒细胞和血小板计数增多，而高铁蛋白、血小板减少和高三酰甘油主要见于巨噬细胞活化综合征（macrophage activation syndrome，MAS）——一种罕见且严重的川崎病并发症。在MIS-C患者中，也广泛观察到炎症标志物升高。目前队列研究显示，患者均有提示炎症的标志物升高，美国26州的数据显示，有92%的患者至少出现4项升高，多数患者出现下列指标异常：红细胞沉降率或C反应蛋白水平升高、淋巴细胞减少、中性粒细胞增多、铁蛋白水平升高、低白蛋白血症、丙氨酸转氨酶水平升高、贫血、血小板减少和D-二聚体水平升高、国际标准化比值升高或纤维蛋白原水平升高、肌钙蛋白和B型利尿钠肽水平升高在重症患者中很常见［8］。与川崎病相比，MIS-C患者通常具有较低的血小板和淋巴细胞，较高的铁蛋白和降钙素原水平，其与MAS更为相似，表现为铁蛋白、D-二聚体、三酰甘油水平升高，并伴有细胞因子风暴［44］。总体而言，MIS-C较川崎病炎症反应更严重，心肌损伤更严重。由于MIS-C和川崎病的临床特征有所重叠，且缺乏特异性诊断试验，目前的研究尚存在一定局限性，因此，依然很难在单个患者中区分这两种情况。

4 病因与发病机制

尽管SARS-CoV-2尚未被明确证实是MIS-C的病因，但MIS-C在美国和欧洲COVID-19暴发期间出现提示两者之间存在很强的时间关联性，BELOT等［11］的流行病学研究发现MIS-C的发病时间通常是在SARS-CoV-2感染后4～5周。目前报道的MIS-C患者中，通过RT-PCR检测呈SARS-CoV-2阳性的比例低于抗体检测呈阳性的比例，与大流行曲线相比，出现这种延迟表明这种炎症综合征不是由病毒直接入侵介导的，而与SARS-CoV-2获得性免疫反应的发展相一致，且这种过度炎症反应的表现与罹患COVID-19的成人相似［45-47］。这些发现支持MIS-C可能是SARS-CoV-2感染后的炎症过程，并且是在抗体产生之后，其发病机制可能涉及异常的细胞或体液适应性免疫应答，与川崎病相比具有不同的免疫表型［48-50］。随着COVID-19大流行的结束，如果MIS-C发病率出现下降，将进一步支持二者存在关联的观点。ALUNNO等［51］认为MIS-C是大量释放炎症介质并过度激活免疫系统（如细胞因子风暴）的结果。ROWLEY等［50］认为与SARS-CoV-2感染相关的内皮功能障碍是由细胞因子风暴介导的。GRUBER等［52］研究发现MIS-C患者具有抗SARS-CoV-2的中和抗体，这些抗体与IL-18和IL-16的激活、髓系趋化、淋巴细胞、单核细胞和自然杀伤细胞的激活有关，还发现MIS-C患者体内存在针对内皮细胞、胃肠道和免疫细胞的自身抗体。与中性粒细胞和单核细胞上的Fcγ受体结合的自身抗体导致免疫复合物的形成，可能在MIS-C和川崎病的发病机制中起作用。CHENG等［53］的研究表明，SARS-CoV-2棘突蛋白作为一种类似于葡萄球菌肠毒素B的超抗原可直接激活免疫系统，这种异常的免疫反应可能导致多器官的损伤和衰竭。

川崎病的病因及发病机制目前尚不明确，可能是由于遗传易感宿主受到感染性或其他环境触发所导致的一种炎症综合征，虽然目前尚未明确特定的感染触发因素，但已有几种病毒牵涉其中，包括冠状病毒［54］。此外，ONOUCHI［55］遗传学研究提示：调节T细胞和B细胞应答或免疫复合物清除的基因发生变异的儿童罹患川崎病的风险较高。川崎病与MIS-C之间相似的临床特征提示二者可能存在一种相关的基础遗传因素。然而，川崎病和MIS-C间的炎症反应机制并不完全相同，在川崎病中，TNF和IL-1β与急性期内皮细胞的损伤和冠状动脉病变有关，而在MIS-C中，心肌功能障碍主要由IL-6和IL-8介导［32，56］。

5 治疗与预后

大多数MIS-C患者均采用了对川崎病或其他炎性疾病有效的药物进行治疗，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）和糖皮质激素是迄今为止报道的最常用的药物。在MIS-C病例数＞50例的报道中，数据显示约70%以上的患者接受IVIG的免疫调节治疗，而糖皮质激素的使用存在较大差异，28%～73%患者使用糖皮质激素治疗［8-9，19，24，34-36］。42%～83%患者需要接受血管活性药物或正性肌力药物支持［8-9，24，34-35］。而MCCRINDLE等［37］研究显示美国仅有5%的川崎病患儿出现需要血管升压药或正性肌力药物支持的心源性休克。低剂量阿司匹林［3～5 mg/（kg·d）］的使用在GODFRED-CATO等［24］和VALVERDE等［36］的报道中较为常见。5%～22%的MIS-C患者接受了生物免疫调节剂治疗，主要为IL-1抑制剂及IL-6抑制剂，如anakinra、tocilizumab、siltuximab等［8，34-36］。LIMASETTA等［19］和VALVERDE等［36］的报道中有59%和70.6%患者使用了抗生素治疗，但关于抗病毒药物的使用不足10%。MIS-C患者中少部分接受了机械通气或无创辅助通气治疗，5%以下患者接受了体外膜肺氧合支持［8-9，34-36］。HENDERSON等［57］在2021年发布的第2版美国风湿病学会关于与SARS-CoV-2相关的儿童多系统炎症综合征和小儿COVID-19过度炎症的临床指南中建议对MIS-C患者采用逐步免疫调节治疗，IVIG和糖皮质激素被视为第一级药物。ZHU等［58］的研究表明IVIG可靶向抑制活化的中性粒细胞表达IL-1β，支持其可用于川崎病和MIS-C中缓解炎症反应。目前还没有比较IVIG和糖皮质激素单独使用或联合治疗MIS-C疗效的高质量研究。JONAT等［59］研究表明，在MIS-C治疗中尽早使用IVIG和糖皮质激素，可减少重症监护病房（ICU）住院人数和住院时间。BELHADJER等［60］在一项回顾性和比较队列研究中发现，与接受IVIG单药治疗的患者相比，接受IVIG和甲基强的松龙［0.8 mg/（kg·d）］联合治疗的MIS-C和心肌炎患儿的心功能恢复的时间更快，在ICU住院的时间更短。VERDONI等［7］和POULETTY等［13］研究表明，与历史川崎病队列相比，在COVID-19大流行期间就诊的川崎病患者中IVIG耐药率较高，提示糖皮质激素在这类炎症反应综合征的治疗上发挥了一定作用。

川崎病患儿预后良好，其住院病死率约为0.17%，日本为0.015%［37］。MIS-C的预后目前尚待研究，大多数患者经过重症监护及多种免疫调节剂治疗后可以恢复，美国CDC报告的4 661例MIS-C患者中有41例死亡，病死率不到1%，但部分患者可能合并冠状动脉扩张或动脉瘤，甚至随着时间的推移出现进展，因此对这类患者仍需进一步持续随访。

综上所述，从MIS-C出现与COVID-19暴发流行的时间关联性上分析，MIS-C可能是一种与SARSCoV-2感染相关的新型综合征，以发热、高炎症状态和器官功能障碍为特征，病情较重，临床表现多样，与川崎病临床特征有所重叠，目前尚无统一诊断标准。现在全球正面临新冠病毒变异，各国对于MISC的监测均属于被动监测，而儿童SARS-CoV-2感染中的很大一部分是无症状感染者或轻症患者，被报告的MIS-C病例可能只是“冰山一角”，依赖症状的被动监测可能低估了MIS-C的实际发病率，依据最严重病例制定的多个定义也可能不够完善。因此，对于这种新型疾病，了解其发病机制、明确其诊断标准以及制定最佳治疗方案等是我们需要面临的多项挑战。