非小细胞肺癌少见驱动基因及相应靶向药物的研究进展

周飞 杨晓坤 艾霏儿 汪成洋 蒋洁智 毕清

国际癌症研究机构更新的GLOBOCAN数据库:肺癌目前已成为全球发病率第二和死亡率最高的恶性肿瘤。根据组织病理学,肺癌大致分为小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),其中NSCLC约占85%。粗计60%的NSCLC患者被诊断时肿瘤细胞已扩散至其它部位,此阶段的患者错过了极佳的手术时机,只能选择化学治疗,但副作用限制了其发展。现在随着靶向药物的出现,使NSCLC的治疗进入了个性化、精准化时代。

一、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1

鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(v-raf murine sar-coma viral oncogene homolog B1,BRAF)基因编码快速加速纤维肉瘤家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,该蛋白激酶在调节MAPK/ERK信号通路中起至关重要作用,影响细胞增殖、分化和死亡[1]。BRAF基因突变发生于1.5%～3.5%的NSCLC,其中BRAF V600E为最常见的突变类型[2]。BRAF V600E突变可引起蛋白激酶活性增加和信号转导通路持续激活,导致细胞生长和增殖不受控制[3]。

达拉非尼是一种BRAF V600特异性抑制剂。达拉非尼单药或联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变转移性NSCLC的Ⅱ期临床研究[4]:受试者按分组标准划分为队列A(单药组)、队列B(联合经治组)、队列C(联合初治组)。队列A(n=78)的客观缓解率(objective response rate,ORR)为33% 、中位无进展生存时间(progression free survival,PFS)为5.5个月、中位总生存期(overall survival,OS)为12.7个月;队列B(n=57)的ORR为63.2%、中位PFS为9.7个月、中位OS为18.2个月;队列C(n=36)的ORR为64%、中位PFS为10.9个月、中位OS为24.6个月。研究数据表明无论是否接受过抗肿瘤治疗,达拉非尼联合曲美替尼较达拉非尼单药更佳的延缓了肿瘤进展和延长了患者生存期,如果联合不耐受时,可选择单用达拉非尼。达拉非尼联合曲美替尼已被FDA批准用于BRAF V600E突变转移性NSCLC的一线治疗。

维罗非尼是一款小分子BRAF激酶抑制剂。维罗菲尼单药治疗BRAF V600E突变的多种非黑色素瘤的Ⅱ期临床研究[5]:受试者按分组标准划分为七个队列,其中NSCLC患者队列的ORR为42%、中位PFS为7.3个月。在观察到早期疗效的基础上,将NSCLC患者队列的病例数增至62名后的疗效分析[6]:ORR为37.1%、中位PFS为6.5个月、中位OS为15.4个月。研究数据显示出维罗非尼有希望的抗肿瘤活性,为BRAF V600E突变的NSCLC使用维罗非尼治疗提供了循证依据。

二、神经营养性酪氨酸受体激酶

神经营养性酪氨酸受体激酶( neurotrophic tyrosine receptor kinase,NTRK)基因编码神经营养蛋白受体,此蛋白受体与特定配体相结合时,激活信号通路(MAPK通路、PI3K通路等)实现不同的生理功能[7]。NTRK融合突变存在于约0.2%的NSCLC,且不与EGFR、ALK等致癌基因重叠[8]。NTRK基因融合突变时,蛋白受体则不需要依靠配体而引起信号通路持久性响应,促使癌细胞不停的增殖和转移[9]。

恩曲替尼是一种广谱酪氨酸激酶抑制剂,具有中枢神经系统活性。针对晚期或转移性NTRK融合阳性实体瘤,三项临床试验共121例患者接受恩曲替尼治疗后的数据汇总[10]:ORR为61.2%、中位PFS为13.8个月,颅内ORR为63.6%。证明了恩曲替尼治疗具有持久的PFS获益,并可以解决NTRK融合阳性实体瘤未满足的中枢神经系统的治疗需求,为患者带来临床获益。针对NTRK融合阳性实体瘤患者,恩曲替尼是一种积极的治疗选择。

拉罗替尼是一种高度选择性ATP竞争性抑制剂。三项临床试验共159例NTRK融合实体瘤患者接受拉罗替尼治疗后汇总分析[11]:ORR为79%、中位PFS为28.3个月,颅内ORR为75%。研究全面的描述了拉罗替尼对疾病控制的持久性,且颅内转移患者也取得了显著的临床获益。通过匹配调整间接比较了恩曲替尼和拉罗替尼疗效的差异:拉罗替尼具有更持久的PFS,提升了患者生存获益[12]。拉罗替尼与恩曲替尼均被FDA批准用于NTRK融合基因的实体瘤。

三、MET基因

MET基因编码c-MET蛋白,此蛋白与其独有的配体肝细胞生长因子相结合,刺激下游信号通路(MAPK通路、STAT3通路等),发挥其促进细胞增殖、生长、迁移等效应[13]。MET 14外显子跳跃突变发生于3%～4%的NSCLC,且不与其它致癌驱动基因突变共存[14]。MET 14外显子跳跃突变导致MET蛋白泛素化与降解减少,延长了有利于致癌性的MET激活[15]。

卡马替尼是一种Ⅰ型MET抑制剂,具有高效性和选择性。卡马替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的Ⅱ期试验[16]:初治组(n=28)的ORR为68%、中位PFS为12.4个月;经治组(n=69)的ORR为41%、中位PFS为5.4个月。数据表明卡马替尼在MET 14外显子跳跃突变的NSCLC患者中取得了显著临床获益,特别是既往未接受过抗肿瘤治疗的患者具有更佳的PFS获益,延缓肿瘤进展,因此对于初治患者卡马替尼可能是更优的选择。

特泊替尼是一种ATP竞争性、高选择性Ib型MET酪氨酸激酶抑制剂。针对MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC,Ⅱ期临床研究共纳入152例患者接受特泊替尼治疗后的疗效分析[17]:初治组(n= 69)与经治组(n= 83)患者表现出特定的疗效,ORR分别为44.9% 和44.6%、中位PFS分别为8.5个月和10.9个月;15例颅内转移患者的ORR为86.7%。揭示了特泊替尼在经治组和脑转移的亚组有明显的疗效获益,不仅具有良好的抗肿瘤能力,而且还能通过血脑屏障作用于颅内病灶。基于较好疗效,FAD已批准卡马替尼与特泊替尼用于一线和后线治疗局部晚期或转移性MET 14外显子跳跃突变的NSCLC。

赛沃替尼是中国自主研发的MET抑制剂。赛沃替尼治疗70例MET 14外显子跳跃突变的局部晚期或转移性NSCLC的Ⅱ期临床研究显示[18]:中位PFS为6.9个月和中位OS为12.5个月;颅内转移患者中位PFS为7个月和中位OS为17.7个月。研究表明赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变的NSCLC具有应答迅速、疾病控制率高、肿瘤缓解持久的特点,而且具有足够的脑穿透能力。目前赛沃替尼已被NMPA批准用于MET 14外显子跳跃突变的后线治疗。

四、RET基因

RET基因编码单次跨膜受体酪氨酸激酶,与神经胶质细胞系衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体和GDNF家族共受体组装形成三元复合物,进而激活众多信号通道(RAS/MAPK通路、PKA/PKC通路等),参与细胞增殖、生长、分化等功能[19]。RET融合发生于3%～4%的NSCLC,且与其它致癌驱动因素相互排斥[20]。RET融合突变时,信号通路会持续激活导致肿瘤发生。

普拉替尼是一种高效、选择性RET抑制剂,具有中枢神经系统活性。一项临床研究证明了普拉替尼对RET融合阳性NSCLC患者的临床活性[21]:初治组(n=116)的ORR为72%、中位PFS为13个月;经治组(n=165)的ORR为59%、中位PFS为16.5个月;7例颅内转移患者的ORR为70%。说明普拉替尼对接受或未接受过治疗的RET融合突变的NSCLC患者均具有稳健的ORR,包括持久PFS和颅内活性。普拉替尼被NMPA批准用于RET融合阳性的晚期NSCLC患者。

塞尔帕替尼是一种高选择性RET激酶抑制剂,同样具有显著的中枢神经系统活性。塞尔帕替尼治疗RET融合阳性NSCLC患者的临床试验最新数据[22]:初治组(n=69)和经治组(n=247)的ORR分别为84%和61%、中位PFS 分别为22个月和24.9个月;26例颅内转移患者的ORR为85%。研究同样证明无论是否接受过抗肿瘤治疗,塞尔帕替尼均表现出优秀的抗肿瘤活性,包括中枢神经系统。因此为有或无颅内转移的RET融合阳性NSCLC患者治疗带来全新的希望。塞尔帕替尼已被FAD批准用于RET融合阳性一线和后线治疗。

五、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)基因编码细胞内鸟嘌呤核苷酸结合蛋白,与三磷酸鸟苷结合形成复合体,激活多个信号效应器(RAF-MEK-ERK通路、TIAM1-RAC1通路等),控制细胞增殖、凋亡和存活等[23]。KRAS基因突变存在于约16%的NSCLC,其中KRAS G12C突变占KRAS突变的40%,且通常具有更高的肿瘤突变负荷[24]。KRAS G12C突变导致KRAS蛋白水解GTP的能力明显受限,使GTP处于持续活动状态,导致信号通路持续性激活,促进肿瘤细胞的发生发展[25]。

索托雷塞是一种小分子、不可逆KRAS G12C抑制剂。KRAS G12C突变的NSCLC接受索托雷塞治疗的单组Ⅱ期临床研究结果显示[26]:126名可评估患者接受治疗后的ORR为37.1%、中位PFS为6.8个月和中位OS为12.5个月。临床试验表明索托雷塞对KRAS G12C突变的NSCLC产生了持久临床效果,为其在临床中应用提供了进一步的证据支持。FDA已批准索托雷塞用于携带KRAS G12C突变NSCLC患者的后线治疗。

阿达格拉西布在KRAS G12C突变的晚期NSCLC患者中也显示出令人鼓舞的疗效。针对KRAS G12C突变阳性的NSCLC,116例患者接受阿达格拉西布治疗的Ⅱ期临床研究数据显示[27]:ORR为42.9%、中位PFS为6.5个月和中位OS为12.6个月,颅内ORR为33.3%。研究结果为患者治疗提供了新的治疗路径,且阿达格拉西布作为单一或联合疗法仍在继续探索。

六、人类表皮生长因子受体2

人类表皮生长因子受体2(human epidermalgrowth factor receptor-2,HER-2)基因编码HER-2受体蛋白,属于人类表皮生长因子受体(ErbB)蛋白家族。HER-2受体蛋白与ErbB家族成员结合形成异二聚化,激活下游信号通路(AKT通路、MAPK通路等),在细胞增殖、分化和迁移中必不可少[28]。HER-2在NSCLC中突变率约为4%,常发生于不吸烟、女性病例[29]。

吡咯替尼是一种不可逆的HER-2抑制剂。国内关于吡咯替尼治疗HER-2突变型铂类化疗后的晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究显示[30]:60名患者接受了吡咯替尼单药治疗后的ORR为30%、中位PFS为6.9个月、中位OS为14.4个月,颅内ORR为25%。吡咯替尼在既往化疗的HER-2突变的NSCLC患者中显示出优秀的抗肿瘤效果,且可满足部分颅内转移治疗的需求。

曲妥珠单抗是一种HER-2抗体药物偶联物。国际Ⅱ期研究显示[31]:91例入组患者接受曲妥珠单抗治疗后的ORR为55%、中位PFS为8.2个月,中位OS为17.8个月。曲妥珠单抗在难以治愈的转移性HER-2突变NSCLC患者中显示出了持久的治疗获益,虽目前尚未获批用于HER-2突变的NSCLC,但是未来可能成为临床的新选择。

七、小结

目前,约有60%的NSCLC患者可检测出相关致癌基因突变,且随着致癌驱动基因研究的不断发展,系列具有确切驱动基因突变的NSCLC患者通过靶向药物治疗而获益。因此为了患者临床获益最大化,有必要增加分子检测的临床应用,对特定的驱动基因突变选择相应的靶向药物,从而实现对NSCLC治疗个性化、精准化管理。总体而言,NSCLC的未来正在转向增加分子检测和靶向治疗的使用。