基于肠道菌群探讨从脾胃论治慢性荨麻疹的机制

2024-04-08马丽俐

浙江中西医结合杂志 2024年2期

陈影马丽俐

慢性荨麻疹（chronic urticaria，CU），中医名“瘾疹”，是常见的慢性皮肤疾病，在全球范围内，发病率0.1%～1%不等[1]，且呈逐年上升趋势，其高发病率已严重影响了患者的生活质量。中医学认为，百病皆由脾胃衰而生，若脾胃虚弱，正气亏虚，无力抵抗外邪，外邪乘虚而入，使疾病发生。宋代《三因极一病证方论·瘾疹证治》也载：“世医论瘾疹……内则察其脏腑虚实，外则分寒暑风湿”，说明瘾疹发病也与本虚及外邪密切相关。近年来，随着对肠道菌群深入研究，大量证据显示，肠道微生物在调控机体生理病理过程中起着重要作用，中医学的脾胃理论与西医的肠道菌群研究关系密切，中医之脾胃功能依赖于肠道微生物的协调，而脾胃功能和调亦可以有效地改变肠道微生物菌落，进而影响疾病的发生发展。本文拟从“肠道菌群-慢性荨麻疹-中医脾胃”三个层面，探讨脾胃论治CU 的理论依据，现综述如下。

1 肠道菌群及其代谢产物介导CU 的免疫机制

1.1 肠道菌群及其代谢产物的概念及作用肠道菌群是人体肠道中数量庞大且种类繁多的细菌定植，长期与人体相互依存而形成的肠道微生物菌落，目前已探查到1000 多种菌种，其数量是人体自身细胞数的10 倍[2]，其编码的基因是人类的100 倍[3]。肠道菌群作为人体密不可分的重要组成部分，对人体代谢、营养和生理等方面都有重要的调控作用，与人类自身的细胞和基因共同影响人体的病理生理过程。肠道菌群大致可以分为三类：共生菌群、致病菌群、条件致病菌群。共生菌群即以双歧杆菌、乳酸杆菌等为代表的益生菌，可以构成生物拮抗和生物屏障，是肠道的优势菌群。而以葡萄球菌、变形杆菌、假单胞菌等代表的致病菌群，以肠球菌、拟杆菌、链球菌等代表的条件致病菌群，若其数量失控常会导致肠道功能紊乱或其他疾病。目前已被鉴定确认的人类肠道细菌门大致有十余种，包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、梭杆菌门、疣微球菌门、蓝藻菌门、螺旋体门等，但超过98%细菌属于前四菌门[4]，肠道菌群对先天免疫系统和适应性免疫系统具有局部及系统性的调整作用[5]。近年来，有研究发现生命早期的肠道菌群失调是过敏性疾病发生的危险因素[6]，CU 患者肠道菌群的组成和结构的改变正在被学者们关注。CU 发病的中心环节是肥大细胞活化，而引发活化的途径复杂多样，下文将重点讨论肠道菌群与CU 发病机制密切相关的部分结果。

1.2 肠道菌群通过细胞因子介导CU 在2017 年，Nabizadeh 等[7]首先对CU 患者肠道菌群组成差异构成进行了研究，结果显示，与CU 患者相比，健康人群的Akk 菌的相对数量显著高于CU 患者（P＜0.001），同时普拉梭菌、柔嫩梭菌菌量也相对较多，而CU 组的肠杆菌科菌量则相对较多。之后的研究也发现，与CU 患者相比，健康对照的肠道乳酸菌、双歧杆菌的相对含量明显升高（P=0.038 和0.039）[8]。此外，CU 患者调节性T 细胞（Treg）的数量减少、功能降低[9-10]。共生菌群通过发酵单糖、低聚糖、膳食植物多糖等未消化吸收的碳水化合物经代谢产生以乙酸、丙酸和丁酸等为主要内容物的短链脂肪酸，对人体的生理、病理均起到重要调控作用。作为肠道菌群与免疫系统交流的重要介质，短链脂肪酸可以促进T 细胞分化为效应性T 细胞（Th1、Th2 和Th17 细胞）和Treg，同时效应性T 细胞对有氧糖酵解进行强化，抑制无氧反应糖酵解，从而促进了Treg 细胞产生，有效维持T细胞稳态[11]。若肠道菌群失衡，一方面，短链脂肪酸产生减少，加剧Treg 细胞的数量减少和功能降低，Treg细胞调控Th2 细胞能力失衡，分化大量Th2 细胞促进B 细胞产生IgE；另一方面，患者有益菌的相对丰度降低，而致使条件致病菌群的相对丰度增加，条件致病菌可产生脂多糖等有害代谢物，被Toll 样受体（TLR）和NOD 样受体（NLR）识别后，激活IL-23 炎症通路，进而诱导Th2 细胞的分化，进一步促进B 细胞产生IgE，共同导致肥大细胞激活参与CU 的发病机制[12-13]。在短链脂肪酸中，相比乙酸和丙酸，丁酸作为肠上皮细胞主要的能量来源，在调节人体能量代谢、肠道内环境和免疫系统中发挥重要作用。丁酸由丁酸生成菌（butyrate-productionbacteria，BPB）和糖类发酵后产生，柔嫩梭菌和普拉梭菌均属于BPB，故CU 患者肠道内BPB 的丰度降低，其产生的丁酸也随之减少。Wang 等[14]研究发现，CU 患者的血清谷氨酸和琥珀酸水平下降，这两者都属于丁酸代谢产物，这也证实了肠道微生物群失调而导致的丁酸水平降低可能在CU 的发病机制中起重要作用。同时，Chiu 等[15]研究发现，哮喘患儿粪便中大肠杆菌属和产丁酸途径的4-羟基丁酸代谢产物增加呈正相关，丁酸盐丰度的减少与血清IgE 水平呈负相关，说明大肠杆菌的增加可能会破坏参与4-氨基丁酸酯生成途径的微生物而导致丁酸水平降低，继而引起肠上皮屏障失调，因此肠道菌群及代谢物的变化或是机体炎性反应加剧并引起免疫功能紊乱的原因。

此外，在人体肠道中亦存在许多共生菌种，其经过代谢可产生活性大分子物质胞外多糖。胞外多糖通过刺激巨噬细胞及DC，促进T/B 淋巴细胞增殖，释放细胞因子，发挥免疫调节作用。有学者研究发现，妊娠晚期妇女或婴幼儿补充罗伊氏乳杆菌和鼠李糖乳杆菌有助于预防婴幼儿湿疹或减轻症状[16]。罗伊氏乳杆菌被证实能抑制单核细胞产生TNF-α 而发挥抗炎作用。其合成的胞外多糖能抑制大肠杆菌的粘附和大肠杆菌感染引起的IL-6、IL-1β 等促炎因子表达[17]，并且具备在脾脏中诱导Treg 细胞的能力[18]。

1.3 肠道菌群通过补体介导CU 肠道菌群及其代谢产物对补体的影响也参与介导到CU 发病中。与正常人相比，CRU 患者血清C5a 水平升高[19]，C3、C4 水平降低且与病情活动度呈负相关[20-21]。国内有研究发现，CU 患者甘露糖代谢、脂多糖生物合成的基因丰度及GDP-甘露糖生物合成、GDP-甘露糖衍生O 抗原结构单元生物合成的基因丰度均较健康人群增加，经治疗后下降[22]。肠道微生物表面以甘露糖为末端糖基的糖结构被人体内甘露糖结合凝集素（MBL）、纤维胶原素（FCN）识别后活化MBL 相关丝氨酸蛋白酶，启动激活补体的凝集素途径，依次裂解C4、C2、C3、C5。这个过程中形成的C4a、C3a 和C5a可与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面补体受体相结合，触发脱颗粒释放组胺。这可能是肠道菌群参与介导CU 发病的调控机制之一

2 从肠道菌群探讨脾胃论治CU 的科学内涵

2.1 从脾胃论治CU 的中医理论依据中医学认为人是一个有机的整体，“有诸内必形诸外”，瘾疹虽发于肌表，但与五脏六腑、气血津液失调等密切相关。《金匮要略·中风历节》云：“邪气中经，则身痒而瘾疹”、风气相搏，风强为瘾疹，身体发痒”，指出正气不足，腠理空虚，虚邪贼风侵犯人体致瘾疹。《诸病源候论·风病诸候下·风瘙隐轸生疮候》亦云：“人皮肤虚，为风邪所折，则起隐疹，寒多则色赤，风多则色白。甚者痒痛，搔之则成疮”，进一步阐述了外邪与瘾疹风团的实际联系。但古代医家对瘾疹的认识大多着眼于外感层面，《三因极一病证方论·瘾疹证治》：“世医论瘾疹……，内则察其脏腑虚实，外则分寒暑风湿。”提出瘾疹病变虽在皮肤腠理，其发生发展与内在脏腑功能紊乱亦有内在密切关系。脾乃后天之本，气血生化之源，张仲景云：“四季脾旺不受邪”。脾体健运，气血旺盛，营卫调和，温养内外，皮肤润泽腠理致密，反之则脏腑失调，腠理不固，易受邪侵发病。《丹溪心法·斑疹》：“瘾疹多属脾，隐隐然在皮肤之间，故言瘾疹也”，指明脾为瘾疹发病之因。因此，临床治疗瘾疹注重调理中焦，标本兼治，通过调营卫、补气血、除脾湿、和肝脾，达到“中焦固而百病去”的治疗效果。

2.2 中医脾胃与肠道菌群相互影响中医学认为，肾为先天之本，脾胃为后天之本。先天之精，禀受于父母的生殖之精，是生命的本源，药石难及，相当于现代医学的人类基因组，是相对恒定不变的。脾主运化，中医学的脾胃囊括了人体的消化系统功能。“脾胃内伤，百病由生”，中医学认为百病皆由脾胃衰而生，若脾胃虚弱，正气亏虚，无力抵抗外邪，外邪乘虚而入，使疾病发生。外感六淫、饮食不节、七情内伤，均可损伤脾胃，导致疾病的发生。而被称为“人类第二基因组”，具有消化、营养代谢、调节免疫等功能的肠道微生物群，也受外界环境、膳食结构、药物等影响而变化，肠道微生物群生理、病理上都与中医学的脾胃不谋而合。现代的众多研究也证实了脾胃与肠道菌群的相关性，如郑昊龙等[23]研究发现，脾虚状态下大鼠肠道菌群丰度及显著差异物种数量存在显著改变，其很可能是脾虚证大鼠代谢减慢、体质量下降的发生机制。任光友等[24]通过给予大黄水煎液制造小鼠脾虚模型，引起肠道菌群紊乱，并发现其双歧杆菌和乳酸杆菌菌量显著降低，而灌服有益气健脾之功效的中医脾虚名方四君子汤后，脾虚模型小鼠的上述两菌显著提高。亦有其他研究发现中药调节肠道菌群的有效性，李艳等[25-28]发现通过给脾虚小鼠服用参归软肝胶囊（丹参、当归、黄芪、川芎、白芍、郁金），对腹壁巨噬细胞吞噬和T、B 淋巴细胞增殖反应有显著促进作用，提高其特异性细胞免疫及体液免疫功能。中药具有改善肠道菌群结构、调节菌群物质和能量代谢、保护和增强肠道黏膜屏障功能、调节免疫等多种功效，而黄芪、党参、灵芝等健脾益胃类中药中的多糖成分能够与机体内肠道菌群发生相互作用[29]，通过肠道菌群将其有氧糖酵解后，使失衡的菌群微生态得到修复，从而发挥健脾益胃作用，调节机体脾胃功能。