益气化瘀汤联合西药治疗瘀血阻滞型稽留流产的疗效及对血清CD4+、CD8+和白细胞介素17的影响※

张启丽 武立菊

(安徽省滁州市中西医结合医院妇产科,安徽 滁州 239000)

稽留流产是一种妊娠期间已死亡胚胎或胎儿未能及时自然排出而滞留于宫腔的现象。随着我国生育政策调整及环境因素变化,稽留流产的发生率呈逐年升高趋势,在清宫术患者中稽留流产占18.77%[1],成为临床常见的一种妇产科疾病。目前,稽留流产主要以清宫手术和药物流产治疗为主。但滞留时间较长者常伴有不同程度的宫腔粘连和纤维组织水肿变性,采用手术治疗不仅进一步增加子宫壁粘连风险,且妊娠组织难以剥脱,增加了手术难度,使患者术后出现感染和出血等并发症风险增大,而使用米非司酮和米索前列醇等药物治疗存在宫腔内残留率高和长时间阴道流血等问题,严重者可引起残留物钙化,继发不孕不育[2]。中医学认为,稽留流产的主要病机为气虚血瘀,治宜活血化瘀[3]。2020年1月至2021年2月,我们在常规西药治疗基础上联合益气化瘀汤治疗稽留流产60例,并与常规西药治疗60例对照观察,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部120例均为我院妇产科住院患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组60例,平均年龄(30.48±4.25)岁;停经时间(60.17±4.91)天;孕囊直径(2.71±0.62)cm;体质量指数(BMI)25.15±4.48;孕周(7.79±1.40)周;孕次(1.91±0.28)次;既往有人工流产史11例。对照组60例,平均年龄(31.09±3.77)岁;停经时间(59.18±4.40)天;孕囊直径(2.59±0.78) cm;BMI 26.09±4.48;孕周(8.12±1.25)周;孕次(1.81±0.40)次;既往有人工流产史9例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《早期妊娠稽留流产治疗专家共识》[4],即患者超声检查符合下列条件之一:①头臀长≥7 mm,但未见胎心搏动;②孕囊直径≥25 mm,但未见胚胎;③宫腔内未见卵黄囊,14天后未见胚胎或胎心搏动;④宫腔内可见卵黄囊,但11天后未见胎心搏动。中医诊断参照《中医妇科学》[5]中瘀血阻滞型“胎死不下”相关标准:主症包括胎死胞中,不能自行产出;次症包括下腹刺痛,阴道流血色暗红或有血块,面色青暗;舌脉:舌暗红或青紫或有瘀斑,苔白,脉涩。符合主症,且伴有≥2条次症,结合舌脉即可诊断。

1.2.2 纳入标准 符合上述中医、西医标准;年龄18～40岁;妊娠≤12周;患者治疗后有再次妊娠需求;本研究经医院医学伦理委员会审批通过,患者自愿签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 合并有米非司酮或米索前列醇禁忌证,不适合于药物治疗者;已知患者对益气化瘀汤中任一药物过敏者;长期服用前列腺素抑制剂如阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬等;伴严重的肝肾功能不全、血液系统疾病或恶性肿瘤性疾病等;伴精神性疾病,无法进行正常沟通或交流者。

1.2.4 脱落标准 研究期间出现严重不良事件者;研究过程中,患者接受研究方案以外的其他治疗方式;研究完成前,自愿放弃治疗者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予常规西药治疗。米非司酮片(湖北葛店人福药业有限责任公司,国药准字H20033551)25 mg,分别于晨起和睡前空腹口服,持续治疗2天;第3天晨起后予米索前列醇片(湖北葛店人福药业有限责任公司,国药准字H20073696)600 μg口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上,米非司酮片治疗同日予益气化瘀汤。药物组成:益母草15 g,黄芪20 g,当归20 g,党参15 g,蒲黄10 g,桃仁10 g,三棱10 g,炙甘草10 g,川芎10 g,红花9 g。日1剂,以上药物由我院煎药室统一煎煮成400 mL药液,分早、晚2次口服,服45天。

1.4 观察指标及方法 ①观察2组腹痛视觉模拟评分(VAS)[6]、阴道流血时间、阴道流血量。评估患者治疗前、治疗72 h腹痛VAS;采用容积法和称质量法计算并记录患者口服米索前列醇片后阴道出血量,记录阴道出血时间。②随访2组口服米索前列醇片后45天内月经首次复潮时间(妊娠囊排出后至首次月经时间)及宫腔粘连和宫腔残留物发生情况。③比较2组治疗前后血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比值及白细胞介素17(IL-17)水平。CD4+、CD8+采用流式细胞仪(贝克曼库尔特公司)测定,IL-17用酶联免疫吸附法测定,检测试剂盒由北京伊塔生物科技有限公司提供。④统计2组口服米索前列醇片后45天内清宫率。⑤观察2组治疗期间不良事件发生情况,服45天。

2 结果

2.1 2组病例完成情况 治疗组和对照组分别有2、3例患者失访,无法完成研究内容。

2.2 2组腹痛VAS、阴道流血时间、阴道流血量比较 2组治疗72 h腹痛VAS均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05);治疗组阴道流血时间、阴道流血量均低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组腹痛VAS、阴道流血时间、阴道流血量比较

2.3 2组治疗后月经首次复潮时间及宫腔粘连、宫腔残留物发生率比较 治疗组治疗后月经首次复潮时间短于对照组(P<0.05),宫腔粘连、宫腔残留物发生率均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗后月经首次复潮时间及宫腔粘连、宫腔残留物发生率比较

2.4 2组治疗前后血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及IL-17水平比较 2组治疗后CD4+、CD4+/CD8+均较本组治疗前升高(P<0.05),IL-17均较本组治疗前降低(P<0.05);治疗组治疗后CD8+较本组治疗前降低(P<0.05);治疗后治疗组CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.05),CD8+、IL-17水平均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后血清CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及IL-17水平比较

2.5 2组治疗后45天内清宫率比较 治疗组清宫率3.45%(2/58),对照组清宫率14.04%(8/57),治疗组清宫率低于对照组(P<0.05)。

2.6 2组不良事件发生率比较 治疗组58例,乳房疼痛1例,胃肠道反应2例,不良事件发生率5.17%(3/58),非甾类药物镇痛和胃黏膜保护剂护胃对症治疗后好转;对照组57例,低血压1例,后经严密观察后血压恢复正常,未再发生,转氨酶升高1例,经甘草酸二铵护肝治疗后好转,不良事件发生率3.51%(2/57)。2组不良事件发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

稽留流产是临床中常见的妇产科疾病。目前,现代医学对于引起稽留流产的病理机制尚不完全清楚,可能与患者遗传因素、免疫功能、内分泌及环境因素等均存在一定关系[7]。稽留流产的临床治疗主要以期待治疗、药物流产和手术清宫为主。然而,稽留流产患者子宫内常伴有不同程度的组织机化和纤维组织变性水肿,增加了胚胎剥离难度,无论采取何种治疗方法,均存在胚胎清除不彻底的风险,导致宫腔内残留物及其钙化物形成等并发症发生,严重者可进一步引起宫腔内感染甚至大量出血,影响患者再次受孕。有调查发现,在采用人工手术流产患者中,宫腔内残留物发生率约为4.6%,而手术清宫治疗者1年内不孕症发生率可高达11.1%～18.6%[8-10]。

中医学并无“稽留流产”病名,根据其症状和体征,归为“胎死不下”范畴。古代医家认为,该病主要与伤寒、邪毒入侵及气血不足有关。《诸病源候论》曰“此或因惊动倒仆,或染温疫、伤寒,邪毒入于胞脏,致令胎死”。清·张璐《张氏医通》记载“胎气因妊母举动失措,致胎儿内失荣养,不能长发,仍不坠者,此与果实干痿在枝无异”。现代中医学家认为,稽留流产主要病机为瘀血阻滞。高月红[11]认为,胎死不下主要因气血运行不畅所致,病机属实,主要为瘀血内阻,塞而不行引起,治宜活血化瘀下胎为主。益气化瘀汤在生化汤基础上加减而成,有益气活血、祛瘀生新功效。方中党参补中益气,养血生津,益母草活血祛瘀调经,二者共为君药,可促进患者月经周期恢复,并减少阴道流血;黄芪、当归有益气养血活血功效,通瘀血,除秽血,二者共为臣药;桃仁善泻滞血,为祛瘀要药,又称为破血药,是瘀血阻滞病症的常用药物,蒲黄不仅有止血化瘀功效,且有止血不留瘀的特点,配红花、川芎活血通经,祛瘀止痛,三棱破血行气,消积止痛,以上药物共为佐药;炙甘草和中益气,调和诸药,为使药。诸药合用,切中病机,共奏益气生血、 活血化瘀之效。现代药理研究表明,当归、桃仁、蒲黄中含有多种油性成分如α-蒎烯和崁烯等,可产生多种药理作用,如抑制子宫痉挛,缓解腹部疼痛,还可收缩子宫平滑肌,促进子宫内淤血排出[12-13],同时当归中的当归多糖还有促进血小板凋亡、抑制血小板聚集、阻止血栓形成的作用[14]。益母草中主要活性成分益母草碱可增加子宫平滑肌的收缩舒张幅度,促进药物流产后残留物的排出[15]。

本研究在米非司酮联合米索前列醇序贯治疗基础上,联合益气化瘀汤内服治疗稽留流产,结果发现,2组治疗72 h腹痛VAS均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05);治疗组阴道流血时间、阴道流血量均低于对照组(P<0.05)。治疗组治疗后月经首次复潮时间短于对照组(P<0.05),宫腔粘连、宫腔残留物发生率均低于对照组(P<0.05)。提示益气化瘀汤不仅能快速改善稽留流产相关临床症状和体征,还能进一步减少治疗后相关并发症的发生。

目前,现代医学虽对稽留流产的具体发生机制尚不完全清楚,但普遍认为稽留流产作为一种病理妊娠,免疫应答不完全和炎性反应在其发生和发展过程中发挥着重要作用[16-17]。CD4+和CD8+细胞是T淋巴细胞的不同表型,在人体免疫应答过程起到关键作用。妊娠妇女CD4+和CD8+细胞主要促进体液免疫,对妊娠过程进行免疫调节,增强体液免疫功能[18]。目前,多用CD4+/CD8+比值反映患者免疫功能[19]。而IL-17主要由辅助性T淋巴细胞分泌,是炎性反应的重要细胞因子之一。王娅萍等[20]研究发现,稽留流产患者蜕膜组织中CD4+高于人工流产患者,且IL-17表达高于对照组(P<0.05)。米思蓉等[21]研究发现,稽留流产患者血清IL-17水平高于正常妊娠妇女,而稽留流产发生宫腔粘连患者的血清IL-17水平更高(P<0.05)。以上研究均提示,免疫功能紊乱及炎性反应可能在稽留流产的发生过程中及流产后相关并发症的发生发挥关键作用。本研究结果发现,2组治疗后CD4+、CD4+/CD8+均较本组治疗前升高(P<0.05),IL-17均较本组治疗前降低(P<0.05);治疗组治疗后CD8+较本组治疗前降低(P<0.05);治疗后治疗组CD4+、CD4+/CD8+均高于对照组(P<0.05),CD8+、IL-17水平均低于对照组(P<0.05)。说明在常规西药治疗基础上联合益气化瘀汤治疗稽留流产,能改善患者相关临床症状,减少相关并发症发生,可能与改善患者免疫功能水平、降低炎性反应有关。

综上所述,在常规西药治疗基础上联合益气化瘀汤治疗稽留流产,可快速改善患者腹部疼痛症状,减少阴道流血量,缩短流血时间,降低流产后宫腔粘连和残留物发生率,且用药安全,其作用机制可能与改善患者免疫功能和炎性反应有关。