咳喘益肺补肾汤对慢性支气管炎患者症状体征的影响和对细胞外信号调节激酶/c-Jun N-末端激酶/p38丝裂原活化蛋白激酶的调控作用※

施 磊 顾颖军

(江苏省张家港市中医医院急诊科,江苏 张家港 215600)

慢性支气管炎(chronic bronchitis,CB)系粉尘、烟雾及大气污染等因素造成的支气管和气管黏膜及周围组织非特异性炎症疾病,具有起病慢、病程长等特点,每年发病至少持续3个月,伴有咯痰、喘息、气急等临床症状[1-2]。临床实践显示[3-4],CB以镇咳、祛痰及平喘等对症治疗为主,若出现感染病症,则需抗感染治疗,但该病反复发作,有部分患者发展成慢性阻塞性肺疾病,甚至恶化成心脏病,影响患者正常工作和生活。右美沙芬、氨溴索及茶碱类药物虽可控制病情,改善生活质量,但无法根治,且西药存在头晕、口干、恶心甚至呼吸抑制等不良反应,并可出现停药反应[5]。咳喘益肺补肾汤主要由麦冬、五味子、山药、茯苓及太子参组成,平喘镇咳,扶正祛邪,已用于CB的治疗,但具体作用机制尚未阐明[6]。多项研究表明[7-10],炎症细胞和相关通路激活是CB发病的重要原因,且支气管平滑肌增厚、细胞外基质沉积是CB气道重塑的病理基础,丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)是调控细胞生长、发育、分化及凋亡的重要信号转导系统,并介导炎性反应,而细胞外信号调节激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)是MAPKs信号通路的关键蛋白,其磷酸化表达表征信号通路的激活程度。2019年8月至2021年12月,我们在西医常规治疗基础上应用咳喘益肺补肾汤治疗CB 63例,并与西医常规治疗63例对照,观察其通过调控ERK/JNK/p38MAPK途径对CB患者症状体征的影响,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部126例均为我院急诊科因CB急性发作住院患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组63例,男35例,女28例;年龄平均(70.23±2.56)岁;病程平均(7.14±2.03)年;急性发作(4.34±0.89)天;原发性高血压11例,冠心病19例,2型糖尿病26例。对照组63例,男44例,女19例;年龄平均(70.54±1.98)岁;病程平均(7.20±1.87)年;急性发作期(4.49±1.00)天;原发性高血压15例,冠心病25例,2型糖尿病19例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 参照《急性气管-支气管炎基层诊疗指南(2018年)》[11]中CB的诊断标准,即出现咳嗽、咯痰等典型症状,症状发作至少每年持续3个月,发病至少2年;均因急性发作入院,即1周内出现脓性痰液,并伴有痰量增加;或出现咳嗽、喘息及咯痰等症状加重。

1.2.2 纳入标准 均符合以上诊断标准及辨证标准;本次入院急性发作<7天;年龄60～80岁;对本研究药物耐受;未接受过类似中药疗法;本研究经医院医学伦理委员会审核批准,患者自愿签署知情同意书。

1.2.3 排除标准 真菌、肺结核等因素引发的咳嗽、喘息等症状;心、肝、肾等器官严重损害者;合并肺部恶性肿瘤者;近3个月内服用过皮质类固醇或免疫抑制剂者;既往存在呼吸或消化系统手术者;不配合治疗者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予西医常规治疗。盐酸氨溴索片(江苏恒瑞医药股份有限公司,国药准字H19980016)30 mg,每日3次口服;氨茶碱片(天津力生制药股份有限公司,国药准字H12020118)100 mg,每日3次口服。根据药敏试验结果进行抗感染治疗,根据病情严重程度予糖皮质激素,并积极控制原发性高血压、2型糖尿病等基础疾病,调节电解质和酸碱平衡。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予咳喘益肺补肾汤。药物组成:巴戟天10 g,山茱萸10 g,太子参10 g,陈皮10 g,阿胶10 g,黄芩10 g,麦冬10 g,五味子12 g,生黄芪15 g,补骨脂15 g,山药30 g,赭石30 g。日1剂,水煎2次取汁300 mL,分3次口服。

1.3.3 疗程 2组均7天为1个疗程,共治疗2个疗程。

1.4 观察指标及方法 ①记录2组患者咳嗽、咯痰、喘息、湿啰音缓解时间。②比较2组治疗前后症状变化,参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[12]评分标准,按照严重程度分为无、轻、中、重度,主症咳嗽、痰多、呼吸困难、胸闷分别记0、2、4、6分,次症喘鸣、夜间症状加重分别记0、1、2、3分,分值越高说明中医证候越严重。③应用动脉血气分析仪检测动脉血氧饱和度(SaO2)、动脉血氧分压(PO2)和动脉血二氧化碳分压(PCO2)等动脉血气指标。④应用便捷式肺功能仪(HI-801型,日本捷斯特)测定2组患者用力肺活量(FVC)、第1 s用力呼气容积(FEV1)及FEV1/FVC比值。⑤采集2组患者空腹外周静脉血,获得血清,用酶联免疫吸附法(ELISA)测定肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素8(IL-8)和基质金属蛋白酶(MMP)-9。⑥采集2组患者空腹外周静脉血,用蛋白质免疫印迹法(Western Blot)分离抗凝全血中单个核细胞(PBMC),检测JNK、磷酸化JNK(p-JNK)、ERK1/2、p-ERK1/2、p38MAPK和p-p38MAPK蛋白相对表达。⑦记录2组患者治疗期间恶心呕吐、腹泻、肝功能损伤及心电图异常等不良反应事件。

1.5 疗效标准 痊愈:咳嗽、咯痰等症状或体征消失,或恢复至急性发作前,白细胞计数等实验室指标恢复正常;显效:咳嗽、咯痰等症状或体征明显改善,实验室指标均显著改善,但未达急性发作前水平;有效:咳嗽、咯痰等症状或体征基本改善,实验室指标均改善;无效:咳嗽、咯痰等症状或体征、实验室指标无明显改善,甚至恶化[12]。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 治疗组总有效率88.89%(56/63),对照组总有效率73.02%(46/63),治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

2.2 2组症状体征缓解时间比较 治疗组咳嗽、咯痰、喘息、湿啰音缓解时间均较对照组提前(P<0.05)。见表2。

表2 2组症状体征缓解时间比较 天,

2.3 2组治疗前后症状评分比较 2组治疗后各项症状评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后症状评分比较 分,

2.4 2组治疗前后动脉血气分析指标比较 2组治疗后PO2水平均较本组治疗前升高(P<0.05),PCO2水平均较本组治疗前降低(P<0.05);治疗后治疗组PO2水平高于对照组(P<0.05),PCO2水平低于对照组(P<0.05);2组SaO2治疗前后组内及组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后动脉血气分析指标比较

2.5 2组治疗前后肺功能指标比较 2组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC水平均较本组治疗前升高(P<0.05),且治疗组升高更明显(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后肺功能指标比较

2.6 2组治疗前后TNF-α、IL-8及MMP-9水平比较 2组治疗后TNF-α、IL-8、MMP-9水平均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05)。见表6。

表6 2组治疗前后TNF-α、IL-8及MMP-9水平比较

2.7 2组治疗前后JNK、ERK1/2、p38MAPK蛋白相对表达量比较 2组治疗后JNK、p-JNK、ERK1/2、p-ERK1/2、p38MAPK、p-p38MAPK蛋白相对表达水平均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05)。见表7。

表7 2组治疗前后JNK、ERK1/2、p38MAPK蛋白相对表达量比较

2.8 2组不良反应发生率比较 治疗组不良反应总发生率66.67%(42/63),对照组不良反应总发生率65.08%(41/63),2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表8。

3 讨论

CB具有病程长、反复发作及久治不愈等特点,其发病机制较为复杂,与环境、感染、年龄及免疫等多种因素长时间交互作用相关。临床使用西药抗感染、平喘、祛痰等,但存在明显戒断反应和毒副作用,老年群体无法耐受并发症而影响用药依从性[13-14]。

中医学认为,CB病因有外感六淫、肺气受束,或烟酒、辛辣食物灼津生痰,风寒侵袭导致气道痉挛和肺气虚弱,临床需辛温解表,祛风散寒[15]。咳喘益肺补肾汤方中巴戟天补肾壮阳,生黄芪补气固表,利水消肿,均为君药;山茱萸滋补肝肾,收敛精气,太子参健脾益气,补中益气,补骨脂补肾壮阳,固精止遗,上药均为臣药;陈皮调理脾胃,阿胶补血滋阴,黄芩清热解毒,山药滋补脾肺,益肾固精,上药均为佐药;麦冬滋阴润燥,对于肺燥引起的咳嗽有良好效果,五味子收敛肺气,止咳平喘,赭石收敛止血,平喘定喘,上药均为使药。诸药配伍,止咳平喘,益肺补肾。

本研究结果表明,治疗组咳嗽、咯痰、喘息、湿啰音缓解时间均较对照组提前(P<0.05)。2组治疗后各项中医证候评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05)。提示咳喘益肺补肾汤可有效改善患者症状。治疗组总有效率88.89%(56/63),对照组总有效率73.02%(46/63),治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。说明咳喘益肺补肾汤可提高临床疗效,优于单纯应用西药治疗。2组治疗后PO2水平均较本组治疗前升高(P<0.05),PCO2水平均较本组治疗前降低(P<0.05);治疗后治疗组PO2水平高于对照组(P<0.05),PCO2水平低于对照组(P<0.05)。2组治疗后FVC、FEV1、FEV1/FVC水平均较本组治疗前升高(P<0.05),且治疗组升高更明显(P<0.05)。说明咳喘益肺补肾汤可纠正CB动脉血气指标[16],改善肺功能。

现代医学研究表明[17-18],气道炎症及炎症相关通路激活是CB急性发作和恶化的重要机制,TNF-α可刺激IL-8的持续释放和聚集,加重气道损伤程度,加重血管内皮细胞损伤。MMP-9是基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)的特异性抑制剂,可作用于特异性受体发挥调节细胞外基质作用。MAPKs是机体重要的信号转导系统,可介导TNF-α、IL-8等炎症因子发生炎性反应,与CB急性发作和复发密切相关。ERK1/2、JNK、p38MAPK蛋白是MAPKs途径的关键蛋白,磷酸化表达可表达信号通路的激活程度,与细胞的生长、发育、凋亡有关。本研究结果表明,2组治疗后TNF-α、IL-8、MMP-9水平均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05)。2组治疗后JNK、p-JNK、ERK1/2、p-ERK1/2、p38、p-p38蛋白相对表达水平均较本组治疗前降低(P<0.05),且治疗组降低更明显(P<0.05)。说明MAPKs信号通路在CB急性发作中发挥重要作用,咳喘益肺补肾汤可有效降低其表达,以消除炎性反应,且相关研究证实,黄芪、百合、太子参均可通过MAPKs信号通路改善临床病症[19-20]。

综上所述,咳喘益肺补肾汤联合西医常规治疗CB,可有效提高临床疗效,缩短临床症状缓解时间,消除炎性反应,改善肺功能和动脉血气指标,可能与降低ERK/JNK/p38MAPK途径表达相关。