益气温阳活血利水方治疗慢性心力衰竭阳气亏虚、血瘀兼痰饮证的疗效及对心室重构和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的影响※

丁 烈 曹 颖 石 玥

(北京中医药大学附属护国寺中医医院内科,北京 100035)

慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是一种复杂的、持续存在的心力衰竭综合征,临床表现为呼吸困难、乏力、水肿。近年来,随着全球老龄化,CHF发病率增长,成为人类病死率增加的重要原因之一[1]。冠心病、高血压是引起心力衰竭最常见的原发性病因,心室重构(ventricular remodeling, VR)是引起心功能不全及发展为CHF的内在原因,抑制VR是防治CHF的关键[2]。CHF也是神经内分泌系统介导的慢性全身性适应反应,肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosteron system,RAAS)与VR关系密切,参与CHF发生、发展过程[3]。目前,利尿剂、扩血管药、强心剂、RAAS系统抑制剂等西药可改善CHF症状,但长期效果不佳[4]。CHF属中医学“水肿”“心悸”“喘证”等范畴,基本病机为真阳虚衰、元气不足、水饮停留,应以温阳、益气、利水为治疗原则[5-7]。2018年3月至2021年3月,我们在常规西药治疗基础上加用益气温阳活血利水方治疗CHF阳气亏虚、血瘀兼痰饮证30例,并与常规西药治疗30例对照,观察临床疗效及对VR和RAAS的影响,结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部60例均为我院内科住院患者,按照随机数字表法分为2组。治疗组30例,男14例,女16例;年龄44～75岁,平均(56.33±5.65)岁;病程6～48个月,平均(28.10±5.50)个月;美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级[8]:Ⅰ～Ⅱ级12例,Ⅲ～Ⅳ级18例;原发病:冠心病7例,原发性高血压4例。对照组30例,男15例,女15例;年龄43～75岁,平均(55.83±3.53)岁;病程7～48个月,平均(28.30±5.50)个月;NYHA心功能分级:Ⅰ～Ⅱ级13例,Ⅲ～Ⅳ级17例;原发病:冠心病8例,原发性高血压3例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 诊断标准 西医诊断参照《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[8]中CHF的诊断标准,下肢水肿、乏力、心动过速、呼吸急促、呼吸困难症状;胸腔积液、肺部啰音、颈静脉压力增高、肝脏肿大等体征;心脏功能或结构异常,有第三心音、心腔扩大、超声心动图异常;有舒张性心力衰竭或收缩性心力衰竭特征。中医辨证参照《慢性心力衰竭中医诊疗专家共识》[9]中阳气亏虚、血瘀兼痰饮证,主症:心悸,乏力,气短,喘息,面浮,肢肿;次症:倦怠懒言,易劳累,冷汗,面色、口唇紫暗,咯痰,胸满腹胀;舌脉:舌质紫暗或淡胖嫩,苔白,脉沉或滑脉。以上主症、次症各具备2项,同时结合舌脉可确诊。

1.2.2 纳入标准 符合上述中医、西医诊断标准;治疗前1个月未服用过与治疗本病的相关药物;病程≥3个月;经医院医学伦理委员会审批通过,且患者知情、自愿参加本研究。

1.2.3 排除标准 严重肝、肾、肺功能不全者;合并免疫系统疾病者;有精神疾病不能配合治疗者;妊娠期及哺乳期妇女;对本研究用药过敏或有药物过敏史者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予常规西药治疗。厄贝沙坦片[赛诺菲(杭州)制药有限公司,国药准字J20130049]150 mg,每次1次口服;酒石酸美托洛尔片(阿斯利康制药有限公司,国药准字H32025390)25 mg,每日2次口服;螺内酯片(杭州民生药业股份有限公司,国药准字H33020070)20 mg,每日1次口服。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上加益气温阳活血利水方。药物组成:黄芪30 g,党参15 g,白术9 g,茯苓9 g,丹参9 g,葶苈子9 g,川芎9 g,桂枝6 g,车前子6 g,益母草6 g,泽兰6 g,泽泻6 g。日1剂,水煎2次取汁300 mL,分早、晚2次服。

1.3.3 疗程 2组均治疗4周。

1.4 观察指标及方法 ①中医证候评分。按照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[10]制定,主症、次症分无、轻、中、重4个等级,分别记0、2、4、6分和0、1、2、3分,舌苔、脉象分无、有2个等级,记0、1分,各项相加为中医证候评分总评分,分值越高表明症状越严重。②VR参数。应用彩色多普勒超声系统(DC-N2S型,深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)测定2组治疗前后右心室内径(RVD)、室间隔厚度(IVSd)、左心室射血分数(LVEF)、左心室质量指数(LVMI)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)。③心力衰竭标志物。治疗前后抽取2组患者清晨空腹肘静脉血5 mL,静置30 min后,以3500 r/min离心10 min,取上清。用免疫层析法测定心肌钙蛋白I(cTnI)和N末端脑利钠肽前体(NT-proBNP)水平。④RAAS相关指标。治疗前后抽取2组患者清晨空腹肘静脉血5 mL,静置30 min后,以3500 r/min离心10 min,取上清。用放射免疫法测定肾素活性(PRA)、血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)水平。⑤记录2组治疗期间不良反应。

1.5 疗效标准 显效:中医证候评分下降≥70%,临床症状基本消失;有效:30%≤中医证候评分下降<70%,临床症状明显减轻;无效:中医证候评分下降<30%或上升,临床症状无好转或加重[10]。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 治疗组总有效率93.33%(28/30),对照组总有效率73.33%(22/30),治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组疗效比较 例(%)

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 2组治疗后主症、次症评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗后治疗组主症、次症评分及总评分均低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分,

2.3 2组治疗前后VR参数比较 2组治疗后LVEDD、LVESD、IVSd、LVMI均较本组治疗前降低(P<0.05),RVD、LVEF均较本组治疗前升高(P<0.05);治疗后治疗组LVEDD、LVESD、IVSd、LVMI均低于对照组(P<0.05),RVD、LVEF均高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组治疗前后VR参数比较

2.4 2组治疗前后心力衰竭标志物水平比较 2组治疗后cTnI、NT-proBNP水平均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗后治疗组cTnI、NT-proBNP水平均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组治疗前后心力衰竭标志物水平比较

2.5 2组治疗前后RAAS相关指标比较 2组治疗后PRA、AngⅡ、ALD水平均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗后治疗组PRA、AngⅡ、ALD水平均低于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 2组治疗前后RAAS相关指标比较

2.6 2组不良反应比较 2组治疗期间,治疗组出现头晕1例、恶心2例、腹泻1例,不良反应发生率13.33%(4/30);对照组出现头晕2例、恶心1例,不良反应发生率10.00%(3/30)。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

CHF是各种心脏病的终末阶段,各种原因导致心脏结构或功能异常,心室充盈功能和射血发生障碍,心输出量下降,无法满足机体需求。中医学认为,CHF病因为先天禀赋不足或年老体衰、脏腑功能虚衰、忧思劳倦、六淫外邪侵袭、饮食所伤。病机是以心肾阳气亏虚为本,兼有血瘀痰饮之标实,相兼为患。CHF证候特征为本虚标实、虚实夹杂,其中本虚以气虚、阳虚为主,兼有阴虚;标实以血瘀、痰瘀、水停为主[11-13]。心之阳气不足,则血运无力,血不利则为水,水凝为痰,上凌于心,则出现心悸、喘息等症,故治疗以补益心气、温阳利水、活血化瘀为原则。益气温阳活血利水方中黄芪、党参补中益气,党参偏于阴而补中,黄芪偏于阳而实表,二药相互为用,扶正补气;白术、茯苓益气宁心,健脾化痰,消肿利湿;丹参活血化瘀通经;《神农本草经》载葶苈子“主证瘕积聚结气,饮食寒热,破坚逐邪,通利水道”,下气行水,治肺壅喘急,痰饮咳嗽;川芎行气活血,祛风止痛;桂枝温通经脉,通阳扶卫,行水湿痰饮之邪;车前子祛痰平喘利尿;益母草、泽兰、泽泻活血调经,利水消肿,治水瘀互结。诸药合用,共奏益气强心、温阳利水、活血化瘀功效。现代药理研究显示,黄芪主要有效成分黄芪甲苷可抑制心肌纤维化,抗心肌细胞氧化,改善VR[14];党参含有生物碱类及三萜皂苷等成分,具有显著的抗炎作用,可提高心肌抗氧化作用,保护心肌[15];桂枝中含有丰富的桂皮醛,利于血管扩张,降低氧自由基造成的心肌细胞损伤[16];葶苈子中黄酮苷类成分可抑制细胞凋亡,改善VR,另外所含苯乙酰胺可有效改善心肌损伤,其作用机制可能与RAAS相关[17]。

本研究结果显示,治疗组总有效率93.33%(28/30),对照组总有效率73.33%(22/30),治疗组疗效优于对照组(P<0.05)。2组治疗后主症、次症评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗后治疗组主症、次症评分及总评分均低于对照组(P<0.05)。说明患者症状得到缓解。

现代医学研究显示,CHF患者发病机制复杂,各种损伤或负荷增加导致心脏大小、形状、组织结构改变等代偿性的病理生理反应即VR,VR与机体免疫、神经内分泌、血液循环功能异常等相关[18]。本研究结果显示,2组治疗后LVEDD、LVESD、IVSd、LVMI均较本组治疗前降低(P<0.05),RVD、LVEF均较本组治疗前升高(P<0.05);治疗后治疗组LVEDD、LVESD、IVSd、LVMI均低于对照组(P<0.05),RVD、LVEF均高于对照组(P<0.05)。说明益气温阳活血利水方治疗CHF,可调节患者VR参数,有效抑制VR,其调节能力高于对照组。

cTnI是心肌组织特有的一种调节蛋白,主要调节心肌收缩,心肌轻微损伤时其浓度明显升高,是反映心肌损伤程度敏感性与特异性较高的重要标志物之一[19]。NT-proBNP是由心室分泌的前体物质裂解而来,与心肌损伤、VR严重程度呈正相关,是目前临床上用于评估CHF严重程度的重要指标[20]。本研究结果显示,2组治疗后cTnI、NT-proBNP水平均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗后治疗组cTnI、NT-proBNP水平均低于对照组(P<0.05)。表明益气温阳活血利水方可有效减轻CHF患者心肌损伤程度。

神经-体液调节中的RAAS贯穿CHF病程始终,早期RAAS激活有利于增加心输出量,起到代偿性的保护作用,但过度激活则加速CHF的发生、发展,此时机体内PRA、AngⅡ、ALD水平显著增加[21]。RAAS作用机制是通过激活交感神经,刺激PRA分泌,在血管紧张素转换酶(ACE)作用下生成AngⅡ,AngⅡ刺激肾上腺皮质释放ALD。体内AngⅡ释放过多会触发胶原合成及沉积、成纤维细胞增殖及肥大,导致心肌纤维化。AngⅡ可启动细胞内氧化应激,刺激炎症反应,加重心肌缺氧性损伤。ALD分泌增多导致保钠排钾、水钠潴留,从而导致血压升高及水肿发生,加重心脏容量负荷[22]。本研究结果显示,2组治疗后PRA、AngⅡ、ALD水平均较本组治疗前降低(P<0.05),治疗后治疗组PRA、AngⅡ、ALD水平均低于对照组(P<0.05)。表明益气温阳活血利水方能有效抑制RAAS、抑制VR,避免心功能进一步恶化。同时,2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05),进一步肯定了该方的安全性。

综上所述,益气温阳活血利水方治疗CHF阳气亏虚、血瘀兼痰饮证,能抑制患者RAAS过度激活,减轻心肌损伤,改善VR,安全性高,值得临床推广应用。