微重力环境对血管结构和功能的影响

张一帆，李程飞，卢怡阳，王永春，闫 铭

(空军军医大学：1基础医学院学员三大队，2航空航天医学系航空航天医学训练教研室，3西京医院骨科，陕西 西安 710032)

太空微重力环境对航天员的心血管功能及稳定状态提出了新挑战。失重会导致低血容量和体液再分配，失重条件下体液向上半身转移的直接后果之一是飞行后心血管功能失调。虽然交感神经兴奋性降低、β-肾上腺素能受体的敏感性增高等多种因素都与飞行后心血管功能失调有关，但体液分布改变这一重要因素同样不容忽视。微重力环境造成的体液转移会使不同部位血管所受到的跨壁压和剪切力发生明显变化，上半身的血管处于持续的“高血压”环境中，而下半身血管则是在持续的“低血压”状态中，而这正是微重力引起血管区域特异性重塑变化的始动因素[1]。因此，上下半身不同部位血管的结构和功能可能会产生不同甚至相反的变化[2]。本文概括了参与失重下血管功能改变的最新通路，如离子通道变化、线粒体应激等，另外，基于近几年空间技术飞速发展的背景下，总结了国内外空间站一些真实太空环境下人体血管结构功能的变化。

1 失重对血管结构和功能的影响

1.1 失重对动脉血管结构的影响

研究表明4周尾悬吊大鼠的脑基底动脉血管壁厚度和横截面积、血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)的体积以及胶原蛋白的含量均有增加，而股动脉的中层膜厚度是降低的，推测黏着斑可能是这种变化的力学感受器[3]，另外肠系膜动脉壁厚度和横截面积减少[4]。然而在空间站的人体研究结果与地面模拟失重大鼠稍有差异，航天员经过6个月的太空飞行后颈动脉和股动脉的直径没有变化，但两者的中层膜厚度和血管壁僵硬度增加[5]，这可能与研究对象以及太空真实失重环境及地面模拟方法的差异有关。

1.2 失重对动脉血管功能的影响

研究表明，尾悬吊模拟失重大鼠脑动脉的血管肌源性紧张度增强，收缩反应性升高，而后半身的中、小动脉的肌源性紧张度减弱，收缩反应性降低[4]，血管功能的改变与上述失重引起的血管结构改变相对应。20 d尾悬吊大鼠股动脉的主动或被动长度-张力关系与对照组相比无明显变化，但收缩反应性降低，而颈动脉除收缩反应性降低之外，长度-张力关系也发生变化，表现为动脉顺应性降低，这种顺应性降低可对抗一部分收缩性降低。以上变化可能与尾悬吊模拟失重大鼠血管Rho激酶Ⅱ表达明显减少和Rho激酶对肌球蛋白轻链磷酸酶和肌球蛋白轻链的影响有关[6]。尾悬吊模拟失重基底动脉和颈动脉内皮细胞(endothelial cells，ECs)上的血管细胞粘附分子-1表达增加，这可能与动脉血管重塑后，血管高反应性改变有关[7]。人体模拟失重试验发现，经过头低位卧床试验和干浸试验的受试者体循环血管阻力升高，原因可能与ECs依赖的NO水平关系不大而更多与前列腺素和内皮超极化因子表达异常有关[8]。不同器官的血液循环状态在失重或模拟失重环境下的变化特点也不尽相同，如脑部血管的自主调节功能会发生改变而肾循环不受影响。另外，研究发现人体颈动脉的炎症指标如白细胞介素1、白细胞介素2和前列腺素等在太空飞行期间增高，氧化应激水平增高[9]。

1.3 失重对静脉系统的影响

通过在礼炮7号及和平号轨道站上收集的26名航天员在轨8～438 d血液动力学数据来看，微重力环境会引起机体动脉阻力下降，与有关动脉的数据对应，KOTOVSKAIA等[10]发现机体静脉血流动力学对重力也非常敏感，表现为静脉回流减慢、下肢血管阻力下降以及腿部静脉网容量增加等。下体负压的功能测试显示，随着飞行时间的进一步延长，依赖重力的反应性退化变得更加明显。太空飞行可能会导致头静脉系统膨胀、静脉压力、内皮损伤等引起静脉系统凝血状态增强[11]。FORTRAT等[12]在太空飞行中观察到下肢静脉顺应性显著增加，静脉流量减少。国际空间站长期任务研究表明，使用超声波测量11名国际空间站机组人员在发射前、飞行中和着陆后颈内静脉数据，结果表明航天员出现颈静脉横截面积增加、静脉压增加和静脉排空/流量减少等变化[13]。

2 失重对血管ECs结构和功能的影响

血管内皮是单层的ECs，构成了动脉、静脉和毛细血管的内膜，与血液中的成分和细胞直接接触，因此ECs作用广泛，不仅仅是作为血液和组织之间的屏障，同时还具有内分泌功能。它积极控制血管的松弛和收缩程度，通过对血管张力的控制，调节区域血流。此外，ECs可以控制血液中溶质、液体、大分子、激素和血细胞等的外渗，保持凝血和纤维蛋白溶解之间的平衡，在免疫反应、炎症和血管功能的调节中发挥重要作用[14]。ECs具有巨噬细胞所具有的许多先天免疫功能，包括细胞因子分泌、吞噬功能、抗原呈递、病原体相关分子模式和危险相关分子模式感应、促炎症、免疫增强、抗炎症、免疫抑制、迁移、异质性和可塑性等[15]。ECs还通过分泌作用于平滑肌细胞的血管活性分子，如内皮素-1、NO和血管紧张素Ⅱ来精细控制血管舒缩反应，它还可以调控平滑肌细胞的增殖[3]。同时，ECs对重力高度敏感，在失重或模拟失重中会出现结果及功能的改变。

2.1 失重对血管ECs结构的影响

失重后ECs的细胞亚结构发生明显变化，呈现出染色质的凝聚和边集、凋亡小体增多、线粒体数目减少、线粒体空泡化等改变[16-17]，这种变化可能与失重引起的细胞中PI3K/Akt通路的下调、NF-κB的表达增加和F-肌动蛋白的解聚有关[18]。细胞骨架在细胞适应机械应力的过程中起着重要的作用，失重可引起ECs肌动蛋白重构、肌动蛋白含量减少，对肌动蛋白的排列也有显著影响。在SJ-10返回式卫星科学实验中发现ECs的细胞核轮廓变得不明显，细胞膜周围有小泡聚集、细胞骨架重塑，具体表现在β肌动蛋白和α微管蛋白总量减少，以及波形蛋白总量增多，然而在ECs分泌的外泌体中发现肌动蛋白和微管蛋白的基因表达升高，除了细胞骨架成分的总量变化之外，也发生了骨架重排，表现为F-肌动蛋白分布在细胞的边缘，波形蛋白则分布在细胞核周围，黏附分子的分布也发生了变化[19]。

2.2 失重对血管ECs功能的影响

在空间站培养的人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells，HUVECs)表现出类似处于湍流的ECs变化，且呈现线粒体功能降低、衰老和凋亡前的特征[20]。我国天宫2号空间实验室发现前臂动脉对乙酰胆碱的舒张反应性减弱，反映了血管ECs分泌NO的功能受到损伤[8]。12 d的空间站实验发现失重环境导致HUVECs的细胞骨架破坏和细胞通透性增强，且返回地面后细胞骨架改变未恢复，细胞增殖和代谢能力减弱[8]。头低位卧床试验和浸水试验中发现机体循环的ECs增多，特别是具有凋亡表型的ECs增多，循环中具有血管生成特征的ECs减少。另外，血管内皮生长因子、CD146和E选择素等血管细胞标志分子均有明显变化[8]。模拟微重力效应对不同类型ECs的迁移能力影响不同，回转模拟失重促进HUVECs的迁移和血管生成能力[21]，然而有研究发现模拟失重效应对人皮肤微血管ECs迁移能力无明显影响[22]，这种不同的结果可能与不同的模拟失重方式及ECs异质性有关。徐丽群等[23]发现在模拟失重环境下促进了miR-212-3p表达，而抑制沉默信息调节因子2相关酶1(silent information regulator 1，SIRT1)表达；miR-212-3p通过直接负调控SIRT1抑制ECs的增殖，提示血管ECs增殖功能的改变可能与miR-212-3p/SIRT1通路有关。

3 失重对VSMCs结构和功能的影响

VSMCs位于动脉最厚的中膜，在不同刺激下通过收缩和舒张调节血管的血流和血压，在血管重塑中起着至关重要的作用。在病理条件下，VSMCs失去其“收缩”表型，增殖能力增强，细胞外基质的产生增多，向“合成”表型转变，这个过程又称为去分化。在失重环境下，VSMCs会发生结构和功能重塑。

3.1 失重对VSMCs结构的影响

长时间太空飞行会使颈动脉僵硬度增高，颈动脉的钙化是重要的原因。28 d尾悬吊大鼠的颈动脉表现出平滑肌细胞成骨分化和动脉中层钙化的特征，这种变化可能与OPG/RANKL/RANK以及NF-κB的改变有关[24]。除此之外，4周尾悬吊大鼠胸主动脉、腹主动脉和颈动脉VSMCs中细胞小凹结构变少，从而影响血管紧张素受体与血管紧张素的结合，调控VSMCs的收缩反应性[25]。

3.2 失重对VSMCs功能的影响

VSMCs的表型改变是失重对VSMCs最重要的影响之一。相比于对照组，尾悬吊大鼠脑动脉VSMCs中的α-肌动蛋白、钙调蛋白、肌球蛋白重链和钙调蛋白结合蛋白降低，而骨桥蛋白和弹性蛋白的水平增高，有研究认为这种由收缩表型转变为合成表型的机制与线粒体氧化应激和内质网应激介导的PERK-eIF2a-ATF4-CHOP通路有关[26]。然而，也有研究发现模拟失重促进血管平滑肌的收缩反应性。3周尾悬吊大鼠的脑动脉的收缩反应性增高，与VSMCs线粒体氧化应激导致的钙离子分布变化有关[27]。在细胞回转模拟失重模型中，大鼠主动脉VSMCs的增殖和迁移能力降低，回转促进细胞凋亡和NO产生，并破坏细胞骨架结构，大于72 h的长时程回转会增加VSMCs的收缩性[28]。另外，研究发现失重大鼠尾吊模型中对VSMCs中的电压依赖性钙离子通道包括L型和T型钙通道有明显影响，在去分化的合成表型的VSMCs中L型钙通道表达降低，而在收缩型VSMCs中L型和T型钙通道表达增高[29]，这些钙离子通道通过调控钙离子和钙调磷酸酶，进一步影响VSMCs的增殖和表型转换。

4 结束语

随着载人航天事业的发展，航天员参与航天活动时具有在轨时间增多、运动时间与运动强度增加、出舱活动增多等特点。因此保证长期处在失重环境下的航天员的健康状态非常重要，其中尤以维护受影响程度较大的血管系统和运动系统最为重要。尽管近年来微重力对血管系统影响的研究不断深入，但其作用机制以及对抗措施的研究仍较为薄弱。对于失重或模拟失重对血管系统的影响研究，在目前动脉系统的基础上，应深入研究微重力环境对于静脉系统和微循环的影响，以深入了解失重后心血管去适应等影响的机制。此外，除ECs和VSMCs外，还应加强对血管其他细胞如成纤维细胞、周细胞等研究，全面了解不同部位血管及其构成细胞的失重生理效应及其机制，将有利于开发综合在轨防护手段，保障航天员的健康与航天任务的顺利完成。