非酒精性脂肪肝病和心力衰竭：临床证据和病理生理学机制

郑焱华，卢俊会，陈星

作者单位：1山西医科大学第二医院消化内科，山西 太原 030001；2山西医科大学第一医院，a消化内科，b胃肠外科，山西 太原 030012

非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）已成为最常见的慢性肝脏疾病，并和代谢综合征具有密切的双向关联。生活方式改变，尤其是肥胖和糖尿病等代谢性疾病的流行，中国NAFLD 的患病率急剧升高至29.2%［1］。NAFLD代表着从单纯脂肪肝到坏死性炎症和纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）及其相关肝硬化的疾病连续体［2］。由于其高患病率，NAFLD 正成为肝硬化、原发性肝癌和肝移植的重要原因［2］。

NAFLD 的主要驱动因素是营养过剩，这导致肝脏脂肪和异位脂肪的积累［2］。内脏脂肪组织的巨噬细胞浸润会产生促炎因子和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗可引起肝脏脂质代谢的紊乱。脂质代谢的不平衡导致脂毒性脂质的形成，这些脂质有助于氧化应激和内质网应激，炎性小体活化和细胞凋亡，以及刺激炎症、组织再生和纤维化的发生。

NAFLD 与心力衰竭（心衰）的联系紧密。心衰是众多心血管疾病的严重阶段，是重大的公共健康和经济负担，至少影响着2 300 万病人［3］。NAFLD可以通过冠状动脉疾病、高血压、心房颤动、心肌病等心血管疾病影响心脏的功能和结构，间接或直接促进心衰的发生发展［4-5］。NAFLD 和心衰共同的病理生理学机制包括胰岛素抵抗、神经内分泌系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统）的激活、全身炎症、氧化应激、肠道菌群失调和扩张的异位脂肪等［6］。本综述概述了NAFLD 与心衰之间密切关联的临床证据，并讨论了这两种疾病共同的病理生理学机制和可能的管理和治疗。

1 NAFLD与心衰的临床关联

1.1 与心衰间接关联NAFLD 与促进心衰发生发展的心血管疾病之间存在明确关联。心血管死亡是NAFLD 的主要死亡原因之一。NAFLD 发生心血管死亡风险明显增加，直接或间接增加了心衰的发生风险［4-5，7］。Ekstedt 等［8］随访33 年的队列研究发现，NAFLD的肝脏纤维化水平与肝脏并发症的风险密切关联，其死于心血管疾病的风险较高。此外，有荟萃分析表明NAFLD与心血管疾病事件的长期风险增加有关［风险比（HR）=1.45，95%置信区间（CI）：（1.31，1.61）］，并随着肝脏纤维化水平的增加而增加［9］。

1.1.1 冠状动脉疾病的风险NAFLD 是冠状动脉疾病的危险因素。NAFLD 较高的肝纤维化评分和γ-谷氨酰转移酶（GGT）水平增加了亚临床颈动脉粥样硬化发生的风险。一项纳入85 395 例NAFLD 的荟萃分析显示，NAFLD 与亚临床动脉粥样硬化独立相关［比值比（OR）=1.60，95%CI：（1.45，1.78）］［10］。而在既往没有冠状动脉疾病的人群中，NAFLD 与冠状动脉“易损斑块”的独立相关，并增加了病人突发心血管事件的风险［11］。

1.1.2 心房颤动的风险NAFLD 和心房颤动联系密切，并可能引起室性心律失常。一项包括5 项横断面研究的荟萃分析显示，NAFLD 的心房颤动发生风险增加2 倍［OR=2.07，95%CI：（1.38，3.10）］，并且在合并2 型糖尿病的病人中风险更高［12］。同样，在健康人群和年轻人中，也发现使用脂肪肝指数评估的NAFLD 与心房颤动发生风险增加相关［13］。NAFLD 与心房颤动两者之间关联的强度可能与共同的心脏代谢危险因素有关［12］。但Rotterdam 研究表明NAFLD与心房颤动无关，而肝脏僵硬度与心房颤动显著相关，特别是在无NAFLD 人群中［14］。NAFLD 与心房颤动的关联存在互相矛盾的结果，仍需要有力证据来证实两者之间的独立关联。

1.1.3 高血压的风险高血压在 NAFLD 病人中非常普遍，NAFLD 的高血压患病率估计为39.34%［15］。NAFLD 可能是高血压发生和进展的独立危险因素和重要驱动力。回顾性队列研究表明，即使在调整了其他代谢性混杂因素和身体质量指数的变化后，脂肪肝的发生与高血压风险增加相关［OR=1.36，95%CI：（1.10，1.67），P=0.004］［16］。另外，NAFLD 的程度与高血压前期和高血压之间存在关联，高血压发病率随NAFLD 程度的增加（正常：14.4%，轻度：21.8%，中重度：30.1%，P＜0.001）而增加［17］。

1.1.4 心肌病的风险即使在无心血管疾病的情况下，NAFLD 的心脏结构和功能可能已有明显的改变。有研究发现NAFLD 的心脏几何形态改变和舒张功能障碍与肝纤维化严重程度相关，并独立于心脏代谢因素［18］。与非NAFLD 相比，NAFLD 的左心室重量指数、左心室舒张末内径、左心房容积指数、左心室充盈压增加。荟萃分析进一步表明，影像学诊断的NAFLD 与心肌结构改变和心功能障碍有关［19］。此外，NAFLD 与5 年内发生左心室功能和结构异常存在联系［20］。

1.2 与心衰直接关联NAFLD和心衰经常共存，两者常合并高血压、糖尿病、高脂血症等共同的代谢危险因素。研究发现在102例射血分数降低的心衰病人中，超声检查确诊了37例NAFLD，超过1/3的慢性心衰合并NAFLD，并且与左心室纤维化程度相关［21］。而在射血分数保留的心衰中NAFLD 的患病率可达50%，NAFLD被认为是心衰的一个新的危险因素［22］。

Roh 等［23］报告称，在308 578 例韩国健康人群中，与较低的脂肪肝指数相比，较高的脂肪肝指数人群的新发心衰风险显著增高［HR=2.709，95%CI：（2.380，3.085），P＜0.001］，脂肪肝指数与新发心衰风险增加独立相关。而且NAFLD 发生射血分数保留的心衰的风险似乎高于射血分数降低心衰。一项包括10 422 例活检确诊为NAFLD 且无心血管疾病的瑞典队列研究发现，在所有NAFLD 组织学类别中主要心血管不良事件风险均增加，其慢性心衰发生风险增加75%［HR=1.75，95%CI：（1.63，1.87）］，并且随着NAFLD 严重程度的恶化而升高［7］。对1 100 万NAFLD 病人的荟萃分析表明，无论是否存在糖尿病、高血压和其他常见的代谢相关的心血管危险因素，NAFLD 与新发心衰长期风险高1.5 倍相关［HR=1.50，95%CI：（1.34，1.67），P＜0.000 1］［24］，提示代谢综合征不能完全解释NAFLD与新发心衰的关联，两者可能存在其他的相关机制。

此外，与没有NAFLD 相比，NAFLD 的肝纤维化严重程度与心衰病人更差的临床结局相关，其死亡率增加约1 倍［25-26］。在急性心衰病人中也观察到，NAFLD 及其肝纤维化严重程度与全因死亡风险增加相关［HR=1.82，95%CI：（1.22，2.81），P＜0.005］［27］。总之，NAFLD 是心衰常见合并症，肝脏纤维化程度与心衰发生风险和预后不良相关，需要进一步研究提供NAFLD 与心衰发生和进展关联的临床证据和可能的发病机制。

2 NAFLD与心衰共同的病理生理学机制

NAFLD 与心衰相关的病理生理学尚不完全清楚，心脏重塑被认为是心衰发生和发展的关键过程，NAFLD 可能通过多种病理生理学机制促进心脏重塑和心衰的发生和发展。

2.1 胰岛素抵抗肝脏可通过增加外周游离脂肪酸和降低葡萄糖的摄取来升高血糖。胰岛素水平的升高会影响肝脏脂肪酸分解和糖异生，导致肝脏脂质堆积并进一步增加胰岛素抵抗。研究发现，胰岛素抵抗可以通过心肌胰岛素信号传导受损，线粒体功能障碍等机制引起心脏舒张功能障碍［28］。胰岛素抵抗可增加心肌中脂肪酸的β-氧化，并通过损害PGC-1α/腺苷—磷酸（AMP）激活的蛋白激酶信号传导和诱导活性氧产生而导致线粒体功能障碍，进一步导致心脏纤维化和舒张功能障碍［28］。此外，高血糖毒性所致的蛋白质糖基化产物的蓄积也在其中起着重要作用［28］。

2.2 肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统的激活神经内分泌系统激活在代谢性疾病和心脏重塑中的调节作用已得到证实。血管紧张素Ⅱ介导的信号转导可通过增加肝脏脂肪变性、炎症反应、胰岛素抵抗等多个途径参与NAFLD 的发生和进展［29］。此外，血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ和其受体通路的激活及儿茶酚胺浓度的增加可加剧肝脏纤维化［29］。血管紧张素Ⅱ受体的激活还可诱导细胞内活性氧产生和激活核因子-κB（NF-κB）/c-Jun 氨基端蛋白激酶（c-JNK）通路促进心脏重塑［30］。而交感神经系统的持续激活可通过心脏的炎症反应和β-肾上腺素能受体的脱敏，加剧心脏纤维化和心脏重塑。

2.3 全身炎症炎症是NAFLD/NASH 的标志之一，肝脏的Kupffer细胞、树突状细胞和淋巴细胞通过启动炎症细胞间的信号级联反应参与和促进了炎症［31］。Wong 等［32］发现心脏巨噬细胞与邻近的心肌细胞相互作用，并通过表达TRPV4 机制调节心脏的适应性重塑。此外，白细胞介素（IL）-6 水平升高可刺激心脏成纤维细胞中转化生长因子β1 的产生与Sma 和Mad 相关蛋白（Smad）3 磷酸化导致左心室重塑［6］。全身炎症反应在心肌病和心衰的发展中具有重要作用［33］。炎症标志物还可以通过心肌纤维化加重心肌结构和功能的紊乱，导致心功能不全和左心室肥大［33］。总之，全身炎症与NAFLD 和心衰联系紧密，NAFLD可通过全身炎症机制促进心衰的进展。

2.4 氧化应激线粒体的氧化应激期间可产生过量的活性氧。而过量的外周游离脂肪酸可损害线粒体中的电子转移反应，并有助于肝细胞产生活性氧。活性氧水平升高会刺激肝脏产生炎症、细胞凋亡和肝纤维化［34］。过量的活性氧进入循环系统可造成直接和不可逆的氧化损伤，破坏氧化还原信号转导，诱导心肌细胞的凋亡和坏死。此外，活性氧可以通过影响心肌细胞线粒体肌质网钙离子摄取和释放，干扰心肌兴奋-收缩耦联过程，进一步加重心脏重塑。最近研究表明，心肌氧化应激诱导的产物还可以通过激活CD4+T 细胞受体来促进心衰的进展［35］。通过增强内源性抗氧化能力和调节线粒体内源性活性氧的产生可能是心衰有希望的治疗靶点。

2.5 肠道菌群失调肠道菌群失调被认为在NAFLD 和心衰的进展和预后中具有重要作用［5］。肠道菌群失调和全身炎症具有显著相关性。肠道菌群可以通过激活肝内B细胞启动先天性和适应性免疫机制导致肝脏炎症和纤维化。三甲胺和三甲胺N-氧化物等肠道菌群代谢产物通过肝脏损伤和纤维化参与了NAFLD 和心衰的发生和进展［36］。使用三甲胺N-氧化物喂食12 周的小鼠心脏功能和结构发生显著改变，其左心室射血分数降低、利钠肽升高、心肌纤维化增多和心脏显著扩大，提示三甲胺N-氧化物途径有助于增加心衰的易感性［37］。此外，三甲胺N-氧化物可增加巨噬细胞浸润，诱导心肌细胞坏死和凋亡，并激活心肌细胞转化生长因子β1 的表达和Smad2 磷酸化加速心肌纤维化［38］。针对肠道菌群的代谢途径，以及改变肠道菌群的新型治疗策略是否可以调节心衰的易感性和进展仍有待进一步确定。

2.6 扩张的异位脂肪扩张或功能失调的异位脂肪组织作为一个活跃的内分泌、旁分泌器官，通过分泌促炎症细胞因子的增加和血浆脂联素浓度降低不仅可以影响葡萄糖和脂质代谢或胰岛素抵抗而促进NAFLD的发展和进展，而且还可能对心肌和冠状动脉产生不利影响并最终导致心衰风险增加［39］。扩张的异位脂肪，如心外膜脂肪的增加可能导致发生心衰的风险增加，特别是射血分数保留的心衰风险［40］。射血分数保留的心衰病人心外膜脂肪增加预后不佳，可能与较差的左心房和左心室功能相关［41］。MESA 研究提示，心外膜脂肪与较差的心血管预后和心脏重塑相关，并独立于胰岛素抵抗、炎症和肝脏脂肪［42］。目前，尚不清楚减少异位脂肪组织是否有益于NAFLD或心衰的风险。

3 NAFLD与心衰可能的管理和治疗

NAFLD 治疗的基石是生活方式的改变，迄今为止尚未批准治疗NAFLD的特定药物。改善饮食、减轻体质量、增加锻炼、避免饮酒和减少代谢性危险因素都可以对NAFLD 和心衰产生有益的影响。减重5%～10%可改善肝脂肪变性和坏死性炎症，而减重10%可进一步改善NASH 的纤维化［43］。然而，目前仍缺乏长期生活方式干预对减轻体质量的长期随访数据。生活方式干预需要NAFLD 病人的积极配合，有必要组织专门的团队提供支持和管理，互联网技术为覆盖更多的高危病人群体提供了可能［44］。减肥手术是晚期NAFLD 合并病态肥胖的有效方法，并且也可考虑用于治疗晚期心衰的病态肥胖病人，从而能够成功进行心脏移植。

在NAFLD 或NASH 病人中使用吡格列酮与组织学特征改善有关，而不会引起纤维化的恶化，但吡格列酮可引起体质量增加和外周水肿，而被禁用于心衰病人［45］。胰高血糖素样肽1 受体激动剂（GLP-1RA）可改善血糖和胰岛素抵抗，促进体质量减轻，已获批用于治疗2 型糖尿病病人。两项2 期随机对照试验发现使用利拉鲁肽或司美格鲁肽每天一次皮下注射可提高经活检确诊的NASH 病人组织学改善的百分比，但未显示出对肝纤维化的改善。此外，GLP-1RA 在2 型糖尿病病人中还显示出心血管获益。纳入8 项随机对照试验（60 080 例糖尿病病人）的荟萃分析表明，GLP-1RA 显著降低了全因死亡率、心血管死亡率以及心衰住院率［46］。同样，钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂通过抑制肾脏近曲小管中的SGLT-2，从而防止葡萄糖的重吸收并促进其在尿液中的排泄。已有数据显示SGLT-2 抑制剂可改善2 型糖尿病病人血清肝酶和肝脏脂肪含量［47］，但由于缺乏肝脏组织学终点的随机对照试验，SGLT-2 抑制剂NAFLD 在使用中仍为时过早。对于心衰病人而言，SGLT-2抑制剂已证明在不同射血分数中的心衰中均能降低心血管死亡率和心衰再住院，无论是否合并糖尿病［48］。因此，对于伴或不伴有心衰的 NAFLD 病人，SGLT-2 抑制剂是一种有吸引力的治疗选择。维生素E和奥贝胆酸等众多可能对NAFLD 有效的药物仍在进行临床试验中。由于复杂的病理生理学和疾病表型的显著异质性，许多 NAFLD 病人可能需要联合治疗。

4 结论

NAFLD 和心衰之间存在很强的关联，心衰的发生风险随着NAFLD 严重程度及其纤维化水平增加而增加。NAFLD 通过增加心血管疾病的风险间接或直接促进心衰的发生和进展。NAFLD 和心衰通过众多共同的病理生理学机制紧密联系在一起。未来需进一步探索NAFLD 对心脏结构和功能的影响，以及和心衰相互关联的病理生理学机制，并阐明改善NAFLD 纤维化的严重程度是否可以预防或减缓心衰的发生和进展。健康的生活方式和减轻体质量对于 NAFLD 的预防和治疗仍然至关重要。