美国国立综合癌症网络临床实践指南：乳腺癌(2023.V4) 更新解读

李永峰 汤鸿超 夏文杰 仲妙春 孟旭莉

癌症已成为我国重大公共卫生问题[1]。2020年全球新增癌症病例约1 929万例,其中中国约有457万新发病例,占全球的近四分之一[2]。乳腺癌的快速增长尤其引人关注,已超越肺癌,成为全球第一大癌症[3]。乳腺癌在美国占所有恶性肿瘤发病率的三分之一左右,而在中国,更是女性发病率最高的恶性肿瘤,显示出这一疾病对女性健康的巨大影响[1]。乳腺癌的异质性和复杂性要求我们不断深化对其生物学特性的理解,以促进诊疗技术的进步。随着分子生物学的发展,乳腺癌研究已经实现了从单一治疗策略到基于基因表达谱的多维度个体化治疗的转变[4]。2023年V4版NCCN指南的更新,是基于这些研究进展和临床实践的反馈。与2022年V1版本相比,2023版在乳腺癌治疗方面提供了更具体、更个性化的方案,尤其是对晚期复发或转移乳腺癌病人的治疗策略进行了显著优化。本综述结合最新的研究成果和循证医学证据,梳理2023年NCCN乳腺癌治疗指南的主要更新内容。

一、保乳手术和个体化放疗

保乳手术(breast-conserving surgery,BCS)已成为早中期乳腺癌病人的首选治疗方法,其目标是在切除肿瘤的同时最大程度地保留乳腺组织。作为BCS不可或缺的部分,腋窝分期被归类为category 1推荐。2015年,《Clinical Medicine &Research》发表的一项研究显示,相比于单纯乳房切除术,保乳手术联合放疗在生存率方面展现出更优的预后(3年生存率96.5% vs. 93.4%;5年生存率92.9% vs. 88.3%;10年生存率80.9% vs. 67.2%)[5]。为改善美观效果,尤其在切除较大体积肿瘤的情况下,常会考虑进行肿瘤整形重建手术,包括局部组织重排、局部皮瓣、区域皮瓣、乳房缩小和乳房上提等技术。在乳腺癌的传统治疗策略中,即使在进行保留皮肤的乳房切除术时,乳头通常也需切除。然而,随着最新医学指南的出台,对于经过资深多学科团队细致筛选的病人,现在已可实施保留乳头的乳房切除术(nipple-areola complex sparing mastec-tomy,NAC)。这一策略不仅确保了疗效,还显著改善了术后的外观和病人的体验,从而在治疗效果上取得了重大进步。

放射治疗在乳腺癌的综合治疗中占据核心地位,既用于术后降低复发风险,也适用于治疗转移性或复发性乳腺癌。通过个体化的放疗方案,能够在有效控制肿瘤的同时,最大限度地减少对周围正常组织的辐射损伤,提升治疗的精准性和安全性。2023新版指南,对于腋窝淋巴结阴性的乳腺癌病人,推荐进行全乳放射治疗(whole breast radiation therapy,WBRT),并在一些情况下对肿瘤床进行增强照射,以提高治疗的有效性。特别是对于位于乳房中央或内侧的肿瘤、pT3阶段的肿瘤,以及pT2但切除的腋窝淋巴结数量少于10个的情况,建议实施全面的区域性淋巴结照射(regional nodal irradiation,RNI),以降低复发风险。此外,对于低风险的乳腺癌病人,考虑使用加速局部乳房放疗(accelerated partial breast irradiation,APBI)或局部乳房放疗(partial breast irradiation,PBI),这被视为category 1级别的推荐治疗方法。这种局部放疗策略可以在保证治疗效果的同时,减少对正常乳腺组织和周围器官的辐射暴露[6-8]。

二、新辅助治疗

新辅助治疗已成为治疗进展期乳腺癌的关键手段。其主要目的包括缩小肿瘤大小、降低临床分期、评估肿瘤对化疗药物的敏感性,以及抑制肿瘤细胞的增殖。这有助于为后续的手术、放疗等治疗创造更有利的条件。

确立曲妥珠单抗和帕妥珠单抗(曲帕双靶)一线治疗的地位,强化了这一观点。KRISTINE研究进一步证实了TCbHP方案(多西他赛或紫杉醇、卡铂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗)在新辅助治疗中的有效性和安全性,成为首选方案。然而,并非所有病人都能耐受或需要双药化疗,对于特定病人群体,如年龄较大、肿瘤负荷较小或一般情况无法耐受含铂方案的病人,可以考虑6个周期的THP(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、紫杉醇)术前新辅助治疗方案。

在三阴性乳腺癌的新辅助治疗方面,紫杉类药物联合方案化疗是治疗的重要基础,GeparSixto和NeoCART研究强调了铂类药物的重要性[10-11]。KEYNOTE-522研究进一步探索了帕博利珠单抗联合TP方案(紫杉醇、卡铂)的疗效,为早期高危三阴性乳腺癌病人提供了新的治疗选择[12]。

激素受体阳性乳腺癌的新辅助治疗也有所进展,NeoPAL研究表明,在内分泌治疗基础上加入CDK4/6抑制剂(如哌柏西利和来曲唑)能显著改善早期高危激素受体阳性乳腺癌病人的无侵袭疾病生存(iDFS),为这类病人提供了新的治疗选择[13]。

另外,针对新辅助治疗后是否可以省略腋窝淋巴结清扫(ALND),已有几项前瞻性研究评估了在术前系统治疗前淋巴结阳性、术前治疗后临床完全缓解并接受了前哨淋巴结活检(SLNB)和ALND的病人。这些研究结果显示,在术前系统治疗前淋巴结阳性的病人中,术中进行SLNB的假阴性率超过10%。在SENTINA研究中,整体假阴性率为14.2%[14];在ACOSOG-Z1071试验中,假阴性率为12.6%[15];在SN FNAC试验中,假阴性率为13.3%[16]。

研究的亚组分析显示：(1) 使用双示踪法(放射性示踪剂和蓝色染料);(2) 识别三个或更多的前哨淋巴结(SLNs);(3) 在新辅助治疗前用定位夹标记转移性淋巴结,然后在手术时切除,可以将假阴性率降至10%以下。ACOSOG Z1071试验的一个亚组分析显示,在术前活检时在阳性淋巴结中放置定位夹,然后在术前系统治疗后的SLN手术中移除夹子的病人,假阴性率较低。另一项研究对选择性定位和移除带夹子的淋巴结与SLN活检相结合的方法,即靶向腋窝切除术(TAD),显示假阴性率降至约2%,而仅移除带夹子的淋巴结的假阴性率为4%[15]。

三、HER2阴性早期乳腺癌去蒽环化疗

在2023年NCCN乳腺癌治疗指南的第三版中,基于WSG Plan B研究的关键发现,去蒽环化疗方案被正式纳入了治疗策略。WSG Plan B研究是一项前瞻性、随机、多中心的Ⅲ期临床研究,证实了对HER2阴性早期乳腺癌病人使用6个周期的多西他赛和环磷酰胺(TC方案)作为辅助化疗方案的安全性与有效性,这类病人包括病理分期为N0的21基因高风险病人,以及病理分期为N1的21基因中至高风险病人[17]。蒽环类药物和紫杉类药物虽然一直是乳腺癌术后辅助化疗的主要药物,但其长期毒性和潜在不良反应,如骨髓抑制、左心室射血分数下降,以及充血性心力衰竭的风险,以及约0.5%病人出现继发性急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征的风险,均不容忽视[18]。

WSG PlanB研究中对比的EC-T和6周期TC方案,在60个月的中位随访期后,两组的5年疾病无病生存率(DFS)和总生存率(OS)相似,但EC-T组较TC组有更多严重不良事件[17]。基于这些证据,2023年V3版NCCN指南中将6周期TC方案列入了HER2阴性病人的术前/辅助治疗方案中,为早期HER2阴性乳腺癌病人提供了去蒽环化疗的证据基础。

四、三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer,TNBC)化疗联合免疫治疗

近年来,随着免疫及靶向药物疗效临床证据的积累,三阴性乳腺癌治疗取得了显著进步。最新的临床实践指南更新显示,尽管新辅助/辅助治疗方案未有显著改变,但紫杉类联合方案继续作为TNBC治疗的核心策略。

在KEYNOTE-522研究中,帕博利珠单抗(pembrolizumab)联合化疗提高了早期TNBC病人的病理完全缓解(pathologic complete response,pCR)率,达到64.8%[11]。该研究还发现,帕博利珠单抗组与对照组相比,无事件生存期(event-free survival,EFS)显著改善,且新辅助/辅助治疗使用帕博利珠单抗可显著降低早期TNBC的复发风险。对于Ⅱ～Ⅲ期高危TNBC病人,推荐帕博利珠单抗联合卡铂与紫杉醇的新辅助治疗方案,随后进行术后辅助治疗。

值得注意的是,尽管铂类药物在TNBC新辅助化疗中加入可以改善病人的pCR率,但其在治疗方案中的使用仍存在一定争议,特别是关于长期效果的明确性[10-11,19]。对于大多数TNBC病人(包括BRCA突变携带者),不推荐常规使用铂类药物作为新辅助治疗的一部分,但在需要达到更好局部控制的病人群体中可考虑使用。TNBC病人通常缺乏有效的治疗靶点,如雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及HER2,他们面临着有限的治疗选择。随着研究的持续进展,治疗选择逐渐增多。最新指南中,局部复发不可切除或Ⅳ期TNBC的系统治疗方案已经被单独列出。对于PD-L1 CPS≥10的病人,首选帕博利珠单抗加化疗;而对于PD-L1 CPS<10且伴有BRCA1/2突变的病人,则首选PARP抑制剂和卡铂。

五、乳腺癌多靶点治疗

1.乳腺癌的HER2靶向治疗：在早期HER2阳性乳腺癌的辅助治疗领域,无论激素受体状态如何,曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合使用已成为一线治疗的首选方案。这一推荐基于APHINITY试验的最新随访数据(中位随访时间为8.4年),该试验明确显示了在曲妥珠单抗加化疗的基础上,联合应用帕妥珠单抗可显著降低侵袭性疾病复发的风险[20]。对于早期HER2阳性乳腺癌病人,即使存在≥1个淋巴结孤立转移>2 mm,仍强烈推荐基于曲妥珠单抗的联合治疗。此外,WSG-ADAPT HER2+/HR-Ⅱ期临床研究进一步支持了这种治疗策略的有效性[21]。

在早期乳腺癌病人的辅助治疗后,无论是HR阴性还是HR阳性,只要HER2阳性,均推荐使用曲妥珠单抗±帕妥珠单抗完成长达1年的HER2靶向治疗。该更新反映了APHINITY试验的最新结果,特别是当恩美曲妥珠单抗(T-DM1)因毒性而中断治疗时,建议转为使用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。

对于晚期HER2阳性乳腺癌的治疗策略,一线治疗推荐多西他赛或紫杉醇联合曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。二线治疗方案已更新为优先推荐抗体偶联药物Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki(商品名如下：Enhertu,T-DXd,DS-8201,优赫得,德曲妥珠单抗等)。此外,三线和四线治疗方案也进行了修订,其中三线治疗推荐图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨或T-DM1。吡咯替尼作为另一个小分子酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine Kinase Inhibitor, TKI),尽管未纳入NCCN指南,但是基于PHENIX和PHOEBE两项Ⅲ期临床研究的结果,特别是在考虑到图卡替尼(Tucatinib)在中国可能的不可及性情况下,也可以作为晚期HER2阳性乳腺癌一个值得考虑的选择。

HER2低表达乳腺癌(免疫组化1+或2+且原位杂交阴性)的首选治疗是T-Dxd,于2022年8月获FDA批准用于治疗不可切除或转移性HER2低表达乳腺癌。此药物适用于之前接受过治疗或在辅助治疗后6个月内复发的病人。对于不符合T-Dxd适应证的病人,首选戈沙妥珠单抗(Sacituzumab Govitecan,SG),这是一个针对TROP-2的抗体药物偶联物,FDA首次批准其用于接受过内分泌治疗且≥2线针对转移性疾病全身治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌病人,是戈沙妥珠单抗在乳腺癌治疗领域既三阴性乳腺癌后获得的第二个适应证。

此外,针对复发性或不可切除的局部或区域性Ⅳ期(M1)疾病,提出了包括奈拉替尼和卡培他滨在内的新剂量方案[22]。具体为：奈拉替尼的剂量调整为第1～7天每日120 mg,第8～14天每天160 mg,第15～21天每天240 mg;卡培他滨剂量为750 mg/m2,第1～14天每天两次,每21天循环2次。

2.BRCA1/2和PALB2突变乳腺癌治疗 ：在晚期乳腺癌治疗的后线策略中,BRCA1/2和PALB2胚系突变的病人成为重要的研究焦点。PARP抑制剂虽已获批用于治疗BRCA1/2胚系突变的乳腺癌,但关于BRCA1/2体系突变病人的研究较少。TBCRC048Ⅱ期临床试验为此领域提供了新的见解。该试验纳入了两组病人：一组为非BRCA1/2的同源重组相关基因胚系突变病人(27例),另一组为BRCA1/2的同源重组相关基因体系突变病人(27例)。排除了之前接受过PARP抑制剂治疗、对铂类药物难治性或多种化疗方案失败的病人。主要终点为客观缓解率(ORR),结果显示,两组的ORR分别为33%和31%。显著差异仅在PALB2胚系突变和BRCA1/2体系突变病人中观察到,ORR分别为82%和50%,mPFS分别为13.3个月和6.3个月[23]。这表明PARP抑制剂的应用可能不限于BRCA1/2胚系突变乳腺癌病人,而是扩展到更广泛的群体。

3.ESR1突变乳腺癌治疗：EMERALD研究作为一项Ⅲ期多中心临床试验,主要针对一线或二线内分泌治疗失败的ER+/HER2-转移性乳腺癌病人[24]。研究随机将病人分配至艾拉司群或研究者选择方案中。结果显示,艾拉司群在整体人群中显著降低了30%的疾病复发或死亡风险(PFS HR=0.70,95%CI：0.55～0.88,P=0.002),在ESR1突变人群中,降低风险更为显著,为45%(PFS HR=0.55,95%CI：0.39～0.77,P=0.0005)。FDA基于EMERALD研究的结果批准艾拉司群用于至少经历一线内分泌治疗后进展的ER+、HER2-、ESR1突变的绝经后女性或成年男性晚期或转移性乳腺癌病人。艾拉司群作为首个针对ESR1突变的口服内分泌药物,不仅提高了无进展生存率,还填补了ER阳性、HER2阴性、ESR1突变晚期乳腺癌后线治疗的空白,丰富了内分泌耐药晚期乳腺癌病人的治疗选择。

4.内分泌治疗策略的更新：对于ER+和(或)PR+乳腺癌病人,内分泌治疗一直是重要的治疗手段。近期,2023年NCCN乳腺癌指南对于ER+和(或) PR+乳腺癌的内分泌治疗部分出现了重要的进展,这主要涉及到CDK4/6抑制剂的使用。最新研究的结果进一步巩固了CDK4/6抑制剂在乳腺癌治疗中的地位。

具体而言,MONARCH 3研究显示,阿贝西利(Abemaciclib)联合非甾体类抗雌激素药物(NSAI)治疗ER+、HER2-晚期乳腺癌病人的中位总生存时间为67.1个月,相对于安慰剂延长了12.6个月,虽然未达到预设的显著性临界值,但数据正在逐渐成熟,预计随访将继续进行[25]。此外,MONALEESA-2、MONALEESA-3和MONALEESA-7这三项临床研究的综合分析显示,在伴有内脏转移的ER+、HER2-晚期乳腺癌病人中,与内分泌治疗联合使用瑞博西利(Ribociclib)可以显著降低疾病进展和死亡风险[26]。根据monarchE研究结果,FDA已于2023年3月3日批准阿贝西利联合内分泌治疗用于HR+、HER2-、淋巴结阳性、复发风险较高的早期乳腺癌成年病人。高风险的定义包括≥4枚腋窝淋巴结转移或1～3枚腋窝淋巴结转移且组织学3级或肿瘤≥5 cm,此次扩大适应证取消了Ki-67检测要求[27]。

六、总结

综上所述,2023年第4版NCCN乳腺癌治疗指南体现了最快速响应,提供了更精准和个性化的治疗方案。保乳手术和个体化放疗成为早中期乳腺癌首选,强调了外观和功能保持的重要性。在新辅助治疗的实践中,HER2阳性乳腺癌的治疗策略核心是曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的联合使用,而对于治疗后的腋窝淋巴结管理,采取降期后保腋窝的方法同样至关重要。尽管晚期乳腺癌尚未能完全治愈,但治疗领域已经取得了显著突破,如CDK4/6抑制剂的研究进展提高了HR阳性病人的治疗效果,新型HER2靶向药物为HER2阳性病人带来希望,而三阴性乳腺癌(TNBC)病人则受益于免疫治疗和抗体药物偶联物。总体而言,这些更新强调了精准医疗在乳腺癌治疗中的重要性,以及为病人提供个性化治疗方案的必要性。随着更多的研究和临床试验的进行,特别是针对三阴性以及HR阳性病人新型抑制剂的研发,我们预期未来将有更多创新的治疗方法出现,进一步提高乳腺癌病人的生存率和生活质量。